中文摘要：

阿尔茨海默病(AD)治疗药物加兰他敏广泛用于临床，但其植物来源有限，且难于人工合成；此外，它仅作用于胆碱能系统单一靶点，只有对症治疗效果，无法阻断及逆转疾病进程。因而研发新颖、高效加兰他敏类似物/衍生物具有重要意义。不同于前人直接对加兰他敏个别位点进行简单修饰或衍生化，本项目利用药效团与骨架跃迁策略，在保留先导物活性必需药效团的基础上，对加兰他敏母环结构进行精简优化，设计了一系列结构新颖的2,5,8-三取代二苯并呋喃衍生物。计算机模拟及体外活性测试结果显示，所设计的化合物具有强效胆碱酯酶抑制活性，且优于加兰他敏。利用拼合原理，进一步设计了NO供体型二苯并呋喃衍生物，期望在保留母药活性的基础上，发挥NO舒张血管、免疫抑制等多种生理作用，寻找到在疗效和安全性方面比现有药物更具优点的多重作用化合物。在此基础上，进一步开展定性及定量构效关系研究，为最终获得高效、低毒的抗AD药物奠定坚实的基础。

结论摘要：

阿尔茨海默病(AD)治疗药物加兰他敏广泛用于临床，但其植物来源有限，且难于人工合成；此外，它仅作用于胆碱能系统单一靶点，只有对症治疗效果，无法阻断及逆转疾病进程。因而研发新颖、高效加兰他敏类似物/衍生物具有重要意义。本课题不同于前人直接对加兰他敏个别位点进行简单修饰或衍生化，而是利用药效团与骨架跃迁策略，在保留先导物活性必需药效团的基础上，对加兰他敏母环结构进行精简优化，利用二苯并呋喃/咔唑替代加兰他敏的复杂四环结构，同时对加兰他敏的D环开环，设计了一系列结构新颖的2,5,8-三取代二苯并呋喃/咔唑衍生物。此外，利用拼合原理，进一步设计了NO供体型二苯并呋喃/咔唑衍生物。计算机模拟及体外活性测试结果显示，所设计的化合物具有强效胆碱酯酶抑制活性，且优于加兰他敏。同时，由于NO供体片段的引入，NO供体型二苯并呋喃/咔唑衍生物还具有体外NO释放活性、淀粉样蛋白聚集抑制活性、神经元细胞保护活性等多重抗AD作用；应用八臂迷宫实验平台，以东莨菪碱诱导的智力损伤大鼠为动物模型，腹下注射给药，发现NO供体型二苯并呋喃/咔唑衍生物可以有效改善实验动物的智力损伤，提示该类化合物在体内同样显示出了良好的抗AD效果，具有进一步开发的前景。本课题较好的完成了之前设定的工作计划，并取得了较好的研究成果，迄今，已发表SCI论文6篇，另有1篇已接受，2篇待投稿。基于本课题的工作，现已申请国家发明专利2项，另有一项发明专利申请待提交。此外，本课题已培养博士研究生2名，硕士研究生5人。