中文摘要：

主动脉瘤是马凡综合征常见的临床表现，严重危害着人类的健康。主动脉平滑肌细胞数量的减少在主动脉瘤的形成中起着重要作用。突变的原纤维蛋白-1（FBN1）在细胞内蓄积是主动脉平滑肌细胞死亡的机制之一。自噬是降解细胞内变性蛋白的一条重要途径。因此，探讨自噬异常在主动脉瘤形成中的作用具有重要意义。我们前期研究发现，自噬在马凡综合征患者的主动脉组织中显著降低，推测自噬缺乏可能是主动脉瘤形成的机制之一。本课题将以转染突变型FBN1C1039G/+基因的平滑肌细胞以及转染FBN1C1039G/+基因的小鼠为研究对象，建立马凡综合征主动脉瘤形成的细胞和动物模型，多层面、多角度地探讨主动脉瘤形成过程中自噬变化、泛素化蛋白蓄积以及平滑肌细胞死亡之间的关系。本课题以自噬、平滑肌细胞为切入点，探讨马凡综合征主动脉瘤形成的机制，为主动脉瘤的防治提供新的靶点和理论基础。

结论摘要：

我们先前的研究发现，马凡综合征患者的主动脉组织中自噬水平显著下降。本课题在前期研究的基础上发现，FBN1C1039G基因突变小鼠主动脉平滑肌细胞的自噬水平显著下降，其调控机制与Calpain 2相关。随后，我们予自噬激动剂雷帕霉素或自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤干预主动脉平滑肌细胞，发现自噬激动剂雷帕霉素促进主动脉平滑肌细胞自噬水平增加，同时显著降低平滑肌细胞的凋亡；自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤降低主动脉平滑肌细胞自噬水平，同时促进平滑肌细胞的凋亡。最后，我们以转染FBN1C1039G基因突变小鼠为研究对象，建立马凡综合征的小鼠模型，发现FBN1C1039G基因突变小鼠主动脉组织中自噬水平显著降低，而凋亡显著增加；进一步给予自噬激动剂雷帕霉素或自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤干预FBN1C1039G小鼠，研究发现自噬激动剂雷帕霉素可以抑制主动脉瘤形成，而自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤可以促进主动脉瘤形成。上述研究表明，在马凡综合征小鼠中FBN1C1039可能通过降低主动脉平滑肌细胞的自噬水平，增加平滑肌细胞凋亡，从而导致主动脉瘤的形成。本课题部分阐明马凡综合征中主动脉瘤形成的机制，为主动脉瘤的防治提供新的靶点和理论基础。