中文摘要：

肾小管上皮细胞转分化（EMT）是糖尿病引起肾脏慢性纤维化的重要病理过程。肾素－血管紧张素系统（RAS）功能异常是糖尿病引起EMT发生的重要原因。RAS中新发现的ACE2－Ang1-7－Mas通路与传统ACE－Ang Ⅱ-AT1通路功能上相互拮抗。本室前期的研究显示1）ACE2－Ang1-7－Mas通路参与EMT过程，用Ang1-7激活Mas受体可部分逆转高糖引起的EMT，2）但在糖尿病时肾脏ACE2和Mas表达显著降低；Mas受体是microRNA miR-181a调控的靶基因；4）高糖时miR-181a明显升高。基于上述实验结果，我们提出假说糖尿病时miR-181a上调，抑制Mas受体表达，减弱了RAS中与ACE－Ang Ⅱ-AT1通路相拮抗的ACE2－Ang1-7－Mas通路活性，成为糖尿病引起EMT，肾脏纤维化和肾功能减退的重要原因。本课题计划对上述假说进行验证。

结论摘要：

糖尿病引起的肾脏损害是导致终末期肾病最主要的原因，肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）功能异常是糖尿病引起肾脏损害的关键因素。本课题研究结果证实，RAS中新发现的ACE2－Ang(1-7)—Mas受体通路在高糖刺激后出现异常，ACE2和Mas受体表达均出现显著下降，该通路的异常参与糖尿病引起的肾损害的发生和小管上皮细胞转分化的发生。microRNA181a在高糖刺激后出现显著升高，Mas受体是microRNA181a调控的靶基因之一。高糖刺激通过上调microRNA181a抑制Mas受体表达参与小管上皮细胞转分化过程，并刺激细胞外基质蛋白合成。高糖刺激导致肾脏氧化应激发生是导致RAS异常的重要原因，转激活因子P100介导氧化应激导致的RAS异常，内源性还原性气体小分子H2S生成减少是氧化-还原失衡的重要原因，高糖环境中细胞大量蛋白合成导致内质网应激发生，通过XBP1S通路上调NADPH氧化酶，增加活性氧的生成。