中文摘要：

国内外及本课题组研究既往表明，肝脏局部RAS经典轴ACE-AngⅡ-AT1激活可加剧内毒素所致肝损伤。新近发现RAS新轴ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴可反向调节经典轴，，具有扩血管、抗炎等作用，并通过抑制p38 MAPK活化发挥器官保护作用。但RAS新轴与内毒素肝损伤相关性及机制有待深入探究。故本项目应用分子生物学等方法研究①内毒素血症大鼠肝脏ACE2、Ang(1-7)、Mas受体动态表达与肝脏病理、肝功能、致炎因子等改变的相关性，明确RAS新轴改变与肝损伤相关性。②内毒素大鼠分别给予ACE2、ACE2拮抗剂，Ang(1-7)、Mas受体拮抗剂，观察肝脏p38MAPK及磷酸化、AP-1、TNF-α等变化，阐明RAS新轴抑制肝脏p38MAPK活化，减少AP-1激活介导的肝脏TNF-α产生所致肝损伤的机制。本项目将为内毒素血症肝脏局部RAS新轴改变与肝损伤相关性及其机制提供实验依据

结论摘要：

内毒素血症时肝脏ACE-AngII-AT1受体轴激活，与肝损伤密切相关，RAS新轴ACE2-Ang(1-7) -Mas受体轴与ACE-AngII-AT1受体轴是一对反向调节轴，发挥舒张血管、抗炎作用。本项目研究内毒素血症时ACE2-Ang (1-7)-Mas受体轴与肝损伤相关性及其抑制P38MAPK活化保护肝损伤的机制1内毒素(LPS)注射后不同时间点大鼠血清中炎症因子及肝功能变化腹腔注射LPS（10mg/kg）后，血清TNF-a和IL-6随时间逐渐升高，分别于2h、6h达峰，12h均降至正常。谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）进行性升高，于9h达到顶峰，ALT和AST于24h降至正常。2LPS注射后不同时间点大鼠肝脏中ACE2-Ang (1-7) -Mas受体轴的表达:①与正常对照组相比，注射LPS后6h，9h，12h，24h大鼠肝组织ACE2和Mas mRNA表达均增加（P<0.05），48h时Mas mRNA表达仍然高于正常组，ACE2mRNA表达降至正常。②与正常对照组相比，注射LPS不同时间点大鼠肝组织中ACE2和Mas受体蛋白表达均增加（P<0.05），且随着时间逐渐升高。3.不同剂量LPS注射后大鼠肝脏中ACE2-Ang (1-7)-Mas受体轴的变化，①不同剂量LPS刺激大鼠肝脏ACE2和Mas mRNA表达均较正常组增加（P<0.05），与10mg/kg组比，20mg/kg和40mg/kg组ACE2和Mas mRNA表达均增加（P<0.05）。20mg/kg和40mg/kg组之间ACE2和Mas mRNA表达均无显著差异。②不同剂量LPS刺激大鼠肝脏组织ACE2和Mas受体蛋白表达均较正常组增加（P<0.05），但不同剂量LPS刺激组二者表达无显著差异。4. ACE2-Ang (1-7)-Mas受体通过抑制肝脏p38MAPK活化，减弱AP-1激活，减少肝脏 TNF-α产生，从而改善肝损伤的机制。可见肝功能于LPS注射后9h达峰，24h降至正常，ACE2-Ang (1-7)-Mas受体表达明显高于对照组，于24h达峰，促进肝功能恢复；并随着LPS注射浓度的升高，其表达亦随之升高，显示ACE2-Ang (1-7) -Mas受体轴在内毒素血症所致肝损伤中发挥保护性作用，其机制为抑制肝脏p38MAPK的活化，为内毒素血症肝损伤的治疗提供新思路。