弥漫性大B细胞淋巴瘤是成年人中最常见的淋巴系统恶性肿瘤。诱导DNA损伤的化疗药物是该癌症的主要治疗方法。准确地判断病人对治疗药物的应答是个性化治疗的关键。但目前尚缺乏可用于判断弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物应答性的方法。我们在前期研究中发现,IRF8能拮抗DNA损伤类药物诱导B淋巴瘤细胞凋亡的作用;对有关数据的分析亦发现IRF8基因在肿瘤中的表达水平与病人的生存时间成负相关。本项目拟在此基础上,从DNA损伤修复的角度研究IRF8抑制DNA损伤类药物诱导B淋巴瘤细胞凋亡的分子机制,应用动物模型研究IRF8对弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物应答性的影响,并应用临床样本研究IRF8作为分子标志物用于判断病人的临床预后的可行性。本研究将有助于揭示IRF8对弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗的影响及分子机制,为判断病人对药物的应答性提供新的方法,并且将为该恶性肿瘤的个性化治疗和新药开发提供重要的实验依据和理论基础。
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是成年人中最常见的淋巴系统恶性肿瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的 40%和侵袭性淋巴瘤的 80%。DLBCL在临床表现、病理、和分子发病机制等方面存在高度的异质性。以 DNA 作为靶分子的抗肿瘤药物是治疗 DLBCL 的主要药物。我们的前期工作表明转录因子IRF8 可能是 DNA 损伤反应的一个重要的调控因子。但是关于 IRF8 对 DLBCL 细胞的调控作用尚缺乏研究。因此,本项目计划系统研究IRF8对 DLBCL细胞的生长、凋亡等的影响及其分子作用机制,研究IRF8对DLBCL肿瘤生长的影响及其临床意义。 本项目的主要研究内容包括构建减低表达IRF8的慢病毒系统,研究IRF8对DLBCL细胞功能的影响,包括细胞增殖、分裂,细胞凋亡和DNA损伤修复;研究IRF8的分子作用机制;用动物在体实验研究IRF8对DLBCL肿瘤生长的影响;通过对人DLBCL进行分子分型,研究IRF8的表达水平与DLBCL分子亚型的关系及与病人生存期的关系。 本项目的重要结果包括(1)减低表达IRF8的水平能抑制DLBCL细胞的增殖、分裂;(2)IRF8的作用机制包括抑制p38、ERK MAPK等特异性信号传导通路;(3)减低表达IRF8能显著抑制DLBCL肿瘤在体内的生长;(4)在人DLBCL中,GCB分子亚型中IRF8的表达水平明显低于非GCB分子亚型,而且IRF8在淋巴滤泡生发中心高度表达;在接受了CHOP方案的DLBCL病人中,肿瘤组织IRF8 mRNA表达水平低的患者的总体生存期明显长于IRF8 mRNA表达水平高的患者(P<0.05);在蛋白质水平,肿瘤组织IRF8 水平低的患者的总体生存期亦出现长于IRF8水平高的患者的趋势(P= 0.094),但差别未达到统计学意义。 本项目首次对IRF8在DLBCL中的作用及其临床意义进行了深入研究,发现了IRF8这一在淋巴造血系统中非常重要的转录因子对DLBCL的调控作用与其对结肠癌细胞等上皮细胞的调控作用根本不同;尤为重要的是,本研究发现了IRF8在临床预后差的DLBCL分子亚型中表达水平明显高于临床预后好的分子亚型,而且IRF8表达水平与经过CHOP治疗的病人的总体生存期呈明显负相关,为临床评判DLBCL病人的预后提供了新的分子标志物