中文摘要：

本项目重点研究组蛋白去乙酰酶(histone deacetylase inhibitors，HDAC)抑制剂干预治疗视网膜感光细胞变性的分子基础。研究表明视网膜视锥-视杆同源异形框(cone-rod homeobox, Crx)是一种重要的视网膜感光受体转录因子，它可以调控多种视锥和视杆细胞内感光受体基因的表达，Crx基因突变可导致多种致盲性视网膜感光细胞变性眼病。基于最近我们对Crx-/-小鼠视网膜感光受体基因缺陷导致染色体的低乙酰化与转录异常方面的新发现，假设Crx缺乏所致的组蛋白乙酰化减少是感光受体基因转录失调的起始步骤，继之感光受体功能异常，导致视网膜感光细胞变性，在病变早期通过 HDAC抑制剂治疗，来逆转视网膜感光细胞的病变。我们将在本研究中来验证这种假设，以阐明视网膜感光细胞变性疾病的分子机制，根据发病机制提供新的治疗措施。

结论摘要：

本项目重点研究视网膜感光受体转录因子，视锥-视杆同源异形框（cone-rod homeobox, Crx）在视网膜变性疾病中的作用。Crx可以调节多种视锥和视杆细胞内感光受体基因的表达，Crx基因突变与视网膜感光细胞变性有着密切的相关性。基于我们对Crx-/-小鼠视网膜感光受体基因缺陷导致染色体的低乙酰化与转录异常方面的新发现，我们假设Crx缺乏所致的组蛋白乙酰化减少是感光受体基因转录失调的起始步骤，继之感光受体功能异常，导致视网膜感光细胞变性，病变早期通过组蛋白去乙酰酶（histone deacetyase，HDAC）抑制剂治疗，来逆转视网膜感光细胞的病变。我们将在本研究中来验证这种假设，以阐明视网膜感光细胞变性疾病的分子机制，并根据发病机制提供新的治疗手段。 近一年的研究证明（1）组蛋白的高乙酰化对视网膜感光受体基因的转录激活至关重要，Crx可以通过募捐组蛋白乙酰基转移酶至靶基因的启动子和增强子区域，以促进染色体的修饰。（2）组蛋白去乙酰酶抑制剂(NaB)可以增加组蛋白乙酰化，促进 Crx基因敲除小鼠的视网膜视蛋白基因的转录，可部分逆转Crx-/-小鼠视网膜感光细胞上的转录缺陷。（3）NaB与12号天然药物提取物联合用药,具有防止Crx-/-小鼠视网膜光感受器细胞内节变性的作用,对光感受器细胞外节变性有明显的阻止效应；ERG显示联合用药对变性的视杆细胞有中度恢复作用，而对视锥细胞有轻度的恢复作用。 经文献检索，上述研究结果在国内外均无报道，虽然我们能站在本学科的前沿选题，实验结果初步证实了我们立项的假设在视网膜变性的早期，应用HDAC抑制剂，通过改变染色体的修饰，促进视网膜感光细胞视蛋白的转录，明确有效地逆转视网膜感光细胞变性的病程。关于HDAC抑制剂通过什么途径改变变性视网膜感光细胞中染色体的修饰？视蛋白的转录模式在变性的视网膜感光细胞中是如何进行的？HDAC抑制剂的长期治疗效果如何？HDAC抑制剂治疗视网膜感光细胞变性疾病的分子机制是什么？需要我们进一步研究探讨。我们殷切期望得到国家自然科学委员会的进一步支持，使之有研究前景的课题继续下去。为目前国内外尚无治疗手段的、最常见的视网膜感光细胞变性疾病，寻找一种行之有效的治疗方法。