中文摘要：

人类酒精代谢基因家族ADH和ALDH共有9个基因，在不同组织中表达，其中多个变异与各种重大疾病相关。特别是ADH1B*47His和ALDH2*504Lys在东亚人群中高频出现，受到显著的自然选择，其微进化历程与农业历史高度相关。两个家族中其它基因也有重要功能和高度多样性，基因间有着复杂的相互作用，对于研究人类对农业化人工新环境的适应性意义重大。本课题拟利用千人基因组数据，整理两个基因家族在世界人群中的多样性，挑选群体特异性遗传标记，分析单倍型进化历程和选择信号，描绘微进化的地理迁徙图谱。在中国不同生活方式的民族群体中分析单倍型多样性，计算单倍型年龄。在不同农业发展阶段的考古遗址人骨中检测单倍型分布，验证单倍型年龄，整理出各个基因单倍型进化历史图谱。从而分析农业发展过程与酒精代谢基因家族微进化的相关性，及9个基因各种变体的协同进化历程，探讨相关基因变异对农业化的人工生活环境适应性的本质。

结论摘要：

人类酒精代谢基因家族ADH和ALDH共有9个基因，有重要功能和高度多样性，基因间有着复杂的相互作用。其中有些关键变异(如ADH1B*H7)在东亚人群中高频出现，受到显著的自然选择，其微进化历程与农业历史高度相关。本课题研究了这两个基因家族的微进化过程，揭示人类对农业化人工新环境的适应机理。 ADH1B基因可分H1-H7七种单倍型，对西藏1175个样本ADH1B基因的研究发现，藏族主体中约有12%H7和2%H6。西藏小群体中H7频率更低，门巴族6%、夏尔巴人6%、珞巴族2%和僜人0%。LRH分析发现ADH1B*47His在藏族群体中有微弱正选择信号。世界范围内，H7在藏族中的多样性最高，网络结构分析显示汉族的H7并非来源于藏族，而来自汉藏的共同祖先，并且很早就流入藏族群体中。由于农业历史很短，藏族的ADH1B基因仅受到微弱选择，单倍型频率没有显著升高，基因多样性却累积至很高水平。本研究收集了世界45群体的979个样本，和东亚15群体的500个样本，并整合了千人基因组26群体的2504个体数据。在覆盖ADH/ALDH家族9个基因和CYP2E1的染色体区段上，筛选出近200个具有分辨率的SNP位点，在所有样本中进行SNPseq基因分型。用PHASE软件构建单倍型，用Network软件构建各单倍群的网络结构图，用Sweep软件检测正选择效应。根据SNP多态构建的单倍型，在各大洲人群中分部有差异性，若干单倍型集中出现在东亚人群中。Network分析发现，ADH1B、ADH1C、ADH4、ADH5、ADH6、ADH7、ALDH2的核心单倍型均在东亚群体中检测到不同程度的正选择信号，而CYP2E1Z则更类似平衡选择。更有意义的是，我们估算了这几个基因中受选择的单倍型的在东亚人群中的年龄，发现ADH1B,ADH1C,ADH4, ADH6,ADH7这五个基因在东亚受到正选择的年代都大约在3000年前。这是青铜工具的使用促使中国农业迅速发展的阶段。这说明，五个基因在东亚地区发生了共同的进化过程，这些进化很可能都是适应农业社会的正选择的效果。我们进一步在古代样本中分析这些受选择的基因变异，发现仅在金属工具时期的农业群体中高频出现，而罕见于新石器时代农业群体或者各时期的游牧群体中。我们的研究证明，ADH/ALDH家族中5个基因的微进化有协同效应，是适应农业社会的正选择结果。