中文摘要：

骨质疏松症伴发的骨折、缺损的高发病率和高致残性已成为一个重要公共健康问题。本项目以骨诱导蛋白 Nell-1、生物活性载体微粒和水凝胶基质构建的可注射复合材料为对象，研究复合材料释放的活性物质、材料的表面化学和微结构所示生物讯号对骨质疏松大鼠骨髓间充质干细胞（BMSCs）分裂与成骨分化的诱导；并以骨质疏松性大鼠股骨节段性缺损为模型，对比研究微力学刺激与正常条件下植入复合材料对原位骨再生修复的诱导、骨痂和微血管增生与材料降解特性，揭示Nell-1蛋白为主要诱导生长因子、多元活性离子为协同物质的仿生材料在体外细胞学和体内骨缺损模型中反映的诱导活性和生物力学变化的调控机制，阐明活性物质释放的剂量水平、材料微结构构造与原位骨再生修复的基本关系。本项目的完成将为促骨质疏松性骨缺损的新生骨再生诱导的植入性材料综合性能及微力学刺激辅助治疗的优化设计提供新的理论和技术基础。

结论摘要：

骨质疏松症引发的各种骨折以及骨缺损是一个不容忽视的公共健康问题。骨质疏松疾病的一个特征是骨矿化密度严重降低，其次是骨质量的明显减少。骨质疏松症伴发的功能障碍和各种骨损伤与骨折的高发病率及高致残性问题目前迫切需要解决。人类NelⅠ型蛋白（homo sapiens NEL-like 1，NELL1）是一种具有类表皮细胞生长因子编码结构域并在神经组织中强表达的蛋白，是近几年新发现的一种具有促进成骨作用的细胞因子，且具有在颅颌面骨组织特异性表达的特点。活体动物实验及体外细胞生物学实验研究表明，相对于骨形成蛋白BMP-2,NELL-1可特异性地诱导颅盖骨细胞、骨细胞、软骨细胞以及成骨细胞分化，促进矿化。其促分化作用强于促增生作用，可使新形成的骨组织更致密，力学强度更大。因此，NELL-1这一新的细胞因子在因各种骨缺损与骨折原因的新生骨再生修复方面具有潜在的应用前景。本研究以骨质疏松性来源的BMSC为对象，探索了骨诱导生长因子蛋白Nell-1对其调控分化的诱导，发现Nell-1能够成功诱导成骨分化的早期与晚期关键基因的时空表达，从而促进骨质疏松性来源的BMSC向成骨细胞的分化，该结论为今后的骨质疏松症导致的骨折以及各种骨缺损的新生骨再生临床治疗提供一定的理论依据。为进一步研究探索Nell-1调控BMSC成骨分化的信号转导过程，本研究也进行了Nell-1调控的骨质疏松性BMSC的基因芯片杂交分析，以正常非质疏松性BMSC组作为对照，发现骨质疏松性BMSC与非骨质疏松性细胞中，其基因表达谱存在明显差异，虽然前期的研究证实Nell-1主要是通过ERK、JNK的MAPK的代谢途径参与成骨分化信号转导过程，而受Nell-1调控的参与成骨分化的下游基因或者受体目前仍不清楚，芯片分析结果的候选基因将为揭示Nell-1调控成骨分化的下游信号转导提供参考价值。此外，通过模拟骨组织细胞外基质微环境构环境构建仿生矿化体系，制备出具有HA组成及一到四元微量元素协同摻杂的纳米粒，其稳定性随pH小幅下降而降低，多元生物活性离子溶解产物能显著促进骨质疏松病症来源BMSCs增殖、分化和矿化，并在其骨损伤中促进骨再生。