中文摘要：

知母与黄柏和知母与黄芩为两种经典药对，至今仍在临床上频繁作为组方基础用于治疗糖尿病和发热。本研究团队前期工作表明知母黄柏确有明显降低糖尿病动物血糖作用，知母黄芩确有退热作用，并且发现这两种药对在水煎制备过程中的成分变化导致了药效成分体内过程的改变，体内药效物质（包括原型成分和代谢产物）的种类、数量和含量也发生改变。但这些阶段性结果仍不能从深层次阐明其配伍的科学内涵。本申请项目将着重从药对成分群的体内过程与药理作用及机制关系的角度，研究为何知母黄柏以滋阴泻火除湿见长，降低血糖，而知母黄芩以解热避瘟去暑为主，清热退热；体外（煎煮过程）的成分变化如何影响体内过程；以及体内多成分的代谢及动力学特征与药效及机制关系等，阐明其配伍机制，寻找配伍规律，为中药复方系统研究提供有价值的参考实例和方法学借鉴。

结论摘要：

知母与黄柏和知母与黄芩为两种经典药对，中医常作组方基础治疗消渴（糖尿病）和瘟疫初起（病毒性呼吸道感染）。基于我们对中药配伍的实质为“配伍导致吸收进入体内的药效物质及代谢过程改变，使药效增强或毒性减小”这一认识，本项目着重解决配伍对成分群的吸收、代谢及成分间相互作用等体内过程与药理效应和作用机制的关系等关键科学问题，阐明药对的配伍机制。主要进展如下 1.提出并初步建立中药药效物质的“体内外结合四段式分析法” 通过对多种单味药及药对成分,动物口服吸收进入体内成分尤其门静脉血(入肝前)、肝脏（代谢场所）及全身血（出肝后）中成分的系统分析，并与代谢及药理结合，总结出提取物（或单体成分）-门静脉血-肝脏-全身血“四段式”或“4加X式（四段加其他靶器官）”的中药及复方药效物质分析法。这一分析方法环环相扣，定性与定量相结合，体外与体内相印证，通过比较“四段”中的成分差异，可获得其吸收、分布、效应和代谢等的直接或间接信息，有助于阐明体内药效物质、复方配伍机制和多成分相互作用。 “四段式”或“4加X式”分析方法的建立，有可能为中药及复方体内药效物质寻找、复方配伍机制阐明，以及在中药质控方法和标准研究中科学合理选择确定质控成分（群）提供一种操作性较强的解决方案。 2．阐明药对多成分代谢机制与药理机制关系采用“四段式”分析法，结合药理和机制研究，发现知母黄柏药对中的小檗碱在肝脏代谢产生TLFD 等多个代谢产物，具有减少ATP生成，促进AMPK磷酸化，抑制SREBP等糖异生基因表达等作用；芒果苷及NTR等代谢物通过抑制PTP1b活性，保护IR去磷酸化等作用提高胰岛素信号通路的敏感性。表明小檗碱及代谢物和芒果苷及代谢物均为降血糖的“直接有效成分”。知母皂苷虽无明显降糖活性，但可通过肠道吸收和肝脏代谢等环节，在多种转运体作用下，使小檗碱及其代谢物在体内的暴露量显著提高，使这几种成分配伍后的降血糖药效显著优于单一成分，起到“间接有效成分”作用。知黄药对多成分代谢机制与药理机制和直接有效成分与间接有效成分关系的阐明，为从体内过程研究中药多成分相互作用和配伍机制，研究开发由成分配伍的现代中药提供了新的思路和参考实例。上述工作已发表11篇研究论文（SCI），其中2篇发表在国际药物代谢领域具有重要影响的杂志Drug Metabolism and Disposition(DMD)上。