中文摘要：

单核细胞与血管内皮细胞粘附是动脉粥样硬化（AS）发生的启始反应，NO可通过影响这一粘附反应，抑制AS形成；其机理未明。最近的研究（包括我们的研究）发现增强细胞缝隙连接蛋白（connexin，Cx）的表达和功能，可显著抑制单核细胞与血管内皮的粘附。根据这些发现，以及NO可调节Cx的事实，本课题提出"Cx参与了单核细胞与血管内皮的粘附反应；NO可能通过改变Cx功能而影响这种粘附反应"这一假设。为证明这一假设，本研究拟在U937细胞与人脐静脉内皮细胞粘附模型上，观察改变Cx功能对上述粘附反应的影响，分析不同Cx影响细胞粘附的规律，以及ATP在其中的作用；同时，在上述模型观察NO对不同Cx的作用；探讨这些作用与NO影响细胞粘附的关系，了解Cx在NO影响细胞粘附中的作用。本研究将为阐明单核细胞与血管内皮的粘附反应的机制及NO抗AS的作用机理提供新的资料和依据，为寻找新的防治AS方法提供思路。

结论摘要：

单核细胞与血管内皮细胞粘附是动脉粥样硬化( atherosclerosis,AS)发生的启始反应，NO可通过影响这一粘附反应，抑制AS形成；其机理未明。研究发现增强细胞缝隙连接蛋白（connexin，Cx）的表达和功能，可显著抑制单核细胞与血管内皮的粘附。根据此发现，以及NO可调节Cx的事实，本课题提出“Cx参与了单核细胞与血管内皮的粘附反应；NO可能通过改变Cx功能而影响这种粘附反应”这一假设。本研究在已建立的U937细胞与人脐静脉内皮细胞粘附模型上，通过观察用药物和分子生物学的方法改变Cx蛋白的表达和功能对上述粘附反应的影响来验证上述假设。（1）本研究首次发现Cx43可调节人脐静脉内皮细胞和U937细胞的粘附；Cx43的表达和Cx43通道的功能对细胞粘附的影响不同在HUVEC细胞上，减少Cx43的表达可以抑制单核细胞与血管内皮细胞的粘附。在U937细胞上，Cx43对细胞粘附的调节具有双向性，Cx43本身表达降低可以减少细胞粘附，而由Cx43所组成的半通道的功能降低则使细胞粘附明显增加。这一发现首次证明了Cx43参与调节单核细胞与血管内皮细胞的粘附，这将为AS的治疗提供了新的思路及靶点。（2）在此基础上，本研究进一步探讨了Cx43调控细胞粘附的机理。我们首次证明Cx43可直接的影响细胞粘附，这一作用与Cx37无关。在HUVEC细胞上，Cx43的表达可以通过影响粘附分子ICAM-1，VCAM-1的表达来影响细胞粘附，而U937细胞Cx43表达的改变不影响粘附分子LFA-1、VLA-4的表达。U937细胞上Cx43组成的半通道可以通过促进ATP的释放抑制细胞粘附。ATP是通过分解生成ADO来影响细胞粘附的。上述结果为阐明Cx43调节细胞粘附的机理提供了新的资料，为将GJ发展为有价值的AS治疗新靶点提供了重要的理论依据。（3）本研究还探讨了NO对细胞粘附的影响以及可能的机理。我们发现NO能够抑制单核细胞与血管内皮细胞的粘附，并降低GJ的功能，但增强GJ功能后并不能够对抗NO抑制细胞粘附的作用，提示NO并不是通过影响GJ的功能影响单核细胞与血管内皮细胞粘附。这为进一步研究NO影响细胞粘附的机理奠定了基础。在此基础上，我们还研究了另一种细胞缝隙连接蛋白Cx32在肿瘤细胞间粘附中的作用，并发现了多种能调节由Cx43组成的GJ功能的药物。