中文摘要：

HIV变异和耐药株的出现是抗病毒治疗失败的主要原因。针对目前我国基于3TC组方药物治疗方案存在的耐药问题，结合前期研究工作，本课题利用已建立的全国HIV耐药性调查现场队列，以中国CRF-BC重组型和B'亚型HIV感染者为研究对象，通过研究抗病毒治疗前后不同时间段HIV pol基因多态性及耐药相关信息，分析pol基因多态性与抗病毒药物的关系，以及抗病毒治疗后耐药性的变化规律；研究病毒env基因变异复杂度在抗病毒药物压力下随治疗时间的变化规律，分析HIV准种的复杂性对抗病毒治疗的反应性；利用竞争性复制生长实验和重组病毒体外模型，研究耐药相关位点与治疗压力下病毒适应性代偿位点的关系。通过综合体内外研究阐明引起病毒变异的内外驱动力对HIV耐药病毒衍变和适应性变化的影响。该研究对预测HIV流行趋势、合理设计临床用药，提高艾滋病治疗效果具有重要的指导意义，同时为疫苗设计、药物研发提供科学依据。

结论摘要：

HIV的高度变异性和耐药毒株的快速产生，影响着抗病毒治疗效果和病毒适应性的变化。针对我国HIV-1抗病毒治疗现状，以中国CRF-BC重组型和B’亚型HIV感染者为研究对象，对病毒的耐药谱和耐药的演变进行了详尽的分析。开发CorMut软件包发布于生物信息学平台Bioconductor，可进行高通量序列数据分析阳性选择位点之间的相关突变（Bioinformatics）。通过单基因组扩增测序法获得286条和352条治疗失败组和病毒抑制组治疗前基线的gp160准种序列。从多样性、选择压力、氨基酸长度、糖基化位点数、辅助受体利用和特征性氨基酸位点突变等多个方面对不同治疗效果的两组人群的HIV-1 env准种特征进行比较。治疗前基线HIV-1 env准种的高复杂度将增加治疗失败的风险，在治疗过程中HIV-1 env准种依旧保持高复杂度并存在不同程度的进化。并且通过贝叶斯网络和分子建模分析发现治疗失败相关的适应性位点（G145N，I371V，A607N，E662K，N677K）与HIV免疫逃逸有关（BMC Infect Dis, PLos One）。 HIV-1 CRF_07BC的RT区与PR区的重叠多态性位点与治疗相关突变之间存在显著的整体相关性（J Antimicrob Chemother）。与B亚型不同，CRF_07BC形成了以K103N、Q197K、V179D和 Y188L为主要耐药位点的独特耐药进化通路(J Antimicrob Chemother)。同时发现发生频率最高的两个耐药位点是K103N和Y181C，耐药突变主要沿着K103N传播，认为K103N为耐药的主要传播路径（PLos One）。利用深度测序技术进一步揭示了耐药位点K103N和Y181C在长期抗病毒治疗过程中，不论在血浆RNA还是前病毒DNA中发生频率最高。对此设计出拥有我国自主产权并能有效抑制我国HIV耐药病毒株的先导化合物。这些化合物对实验室适应株和临床分离株都具有一定的抗病毒活性，其半数抑制剂量在nM水平，能够显著抑制K103N和Y181C位点突变的耐药株。本课题已按计划执行，发表SCI文章13篇，中文核心5篇，待发表文章1篇，待投稿4篇。开发CorMut软件。获2013中华预防医学会科学技术二等奖，北京市科学技术三等奖。专利4项，授权2项。培养博士5名，硕士1名，在读博士3名，MPH 1名。