中文摘要：

青光眼是眼内压增高所致的重要的致盲眼病，以视网膜神经节细胞选择性缺失为特征。尽管国内外对青光眼所致的神经节细胞损伤的机制进行了众多的研究，但其详细的机制尚不清楚。眼内压增高时过量释放的谷氨酸激活NMDA受体是导致神经节细胞凋亡或死亡的原因之一，在此过程中NMDA受体是否发生变化是其中的重要问题。我们在青光眼动物模型上的预实验提示，NMDA受体的表达发生了上调，同时胞内的细胞周期素依赖性蛋白激酶5 (Cdk5)也上调，而Cdk5已被证明参与神经元死亡和存活的调控。在本课题中我们拟采用慢性眼内压增高的大鼠模型或/和自发性青光眼DBA/2J小鼠模型，利用免疫组织化学，Western blot，分子生物学和膜片钳等多种技术手段，探讨Cdk5-NMDA受体途径在青光眼神经节细胞损伤中的作用及其机制。本课题的研究成果将有助于阐明青光眼神经节细胞损伤的机制，并对有效防治青光眼提供理论参考依据。

结论摘要：

青光眼是眼内压增高所致的重要的致盲眼病，以视网膜神经节细胞选择性缺失为特征。尽管国内外对青光眼所致的神经节细胞损伤的机制进行了众多的研究，但其详细的机制尚不清楚。眼内压增高时过量释放的谷氨酸激活NMDA受体是导致神经节细胞凋亡或死亡的原因之一，在此过程中NMDA受体是否发生变化是其中的重要问题。我们在慢性眼内压增高的大鼠青光眼动物模型上发现，NMDA受体2A 亚型（NR2A）和p-NR2AS1232在术后14天显著上调，同时胞内的细胞周期素依赖性蛋白激酶5 (Cdk5)也上调，证实Cdk5与p-NR2AS1232之间具有直接相互作用。体内抑制Cdk5活性可以显著减少青光眼大鼠视网膜中神经节细胞凋亡数目。进一步，在原代培养的视网膜神经细胞谷氨酸损伤模型中发现，Calpain/p35/Cdk5信号通路激活，进而上调p-NR2AS1232水平，引起细胞凋亡。而calpain的激活主要由于胞外大量钙离子的内流引起，而不是胞内钙库的释放引起。这些结果揭示了NMDA受体在青光眼发病机制中的新的调控机制。全面完成了预期目标，已发表SCI论文6篇，综述1篇。