中文摘要：

申请人刘迎芳从1999年至今一直从事结构生物学研究。在一些重要蛋白，如SarA家族蛋白和TALL-1及其受体复合物的结构研究方面都取得了重要成果。申请人于2005年回国以后，面对给全球带来重大威胁的禽流感疫情，在基金委重大项目的资助下，开展了针对禽流感病毒RNA聚合酶复合体的结构生物学研究，并取得了重大突破性进展。先后解析了PA亚基羧基端和氨基端两部分的晶体结构，揭示了PA亚基作为核酸内切酶的重要功能。该项工作在国际社会上产生了广泛影响，对推动流感病毒聚合酶结构、功能机制的研究以及开展针对PA亚基的药物研发都具有深远的意义。流感病毒聚合酶是病毒复制的生命机器，具有病毒基因组RNA复制以及mRNA转录等多方面复杂功能，与病毒致病性密切相关。由于其序列保守性高，也使之成为广谱性抗流感病毒药物设计的潜在靶标。该复合体的作用机制一直不清楚，申请人希望继续深入开展对聚合酶复合体结构和功能关系的研究。

结论摘要：

流感病毒聚合酶是病毒复制的生命机器，具有病毒基因组 RNA 复制以及 mRNA 转录等多方面复杂功能，与病毒致病性密切相关。由于其序列保守性高，也使之成为广谱性抗流感病毒药物设计的潜在靶标。该复合体的作用机制一直不清楚，我们希望继续深入开展对聚合酶复合体结构和功能关系的研究。在自然基金委的大力资助下，我们对以前功能未知的流感病毒聚合酶PA亚基C端结构域的功能进行了深入研究，还提出了其参与转录复制的功能机制，通过长期摸索，优化分离和纯化等技术手段，我们还得到了重组的禽流感病毒聚合酶蛋白，并进行了结晶尝试。我们还和中国科学院化学研究所开展合作，筛选出了多种具有抑制禽流感病毒聚合酶活性的天然产物。我们还开展了病毒与宿主相互作用以及宿主对抗病毒的天然免疫反应研究工作，主要针对一些干扰素诱导的蛋白进行了结构生物学研究，解析了ZAP、ISG54、ISG58及TRAF3/5的蛋白结构。项目执行期间共发表了8篇论文。