中文摘要：

中药药代动力学研究是链接复杂化学组分和药理活性的桥梁，而缺乏符合中药特点的药代动力学研究技术体系是中药现代化的主要瓶颈。本研究拟在建立体内、体外中药多组分快速检出与结构鉴定技术的基础上，创建快速、准确、普适的体内复杂代谢产物快速筛选、归属与结构推断的技术策略，以达到全面鉴定中药"药代物质组群"的目的；针对中药方剂成分复杂、浓度差异大、对照品严重缺乏等定量分析难题，分别创建"分段离子检测"、 "稀释比混合标准曲线"和"强度依赖的梯度离子累积"等定量分析关键技术，并提出中药多成分"相对曝露"研究理论，真正实现中药方剂的药代动力学研究；此外，我们还将建立背景扣除、特征碎片过滤、准确质量依赖的同位素过滤、质量亏损过滤等复杂组分数据后处理技术，用于简化中药药代动力学研究中的数据分析工作；基于以上开发的新技术、新策略，完成生脉方的药代动力学研究，为生脉方的开发及临床合理用药提供理论依据。

结论摘要：

中药复杂组分体内处置包括吸收、分布、代谢与排泄规律与机理研究，对于解析中药药效物质基础、中药多成分多靶点作用机理等关键科学问题具有重要科学意义，在系列中药关键科学问题研究中发挥“桥梁”和“纽带”作用。缺乏符合中药特点的药代动力学与评价技术体系一直实现中药现代化的主要瓶颈。本研究拟在建立体内外中药多组分快速检出与结构鉴定技术的基础上，创建快速、准确、普适的体内复杂代谢产物快速筛选、归属与结构推断的技术策略，达到全面鉴定中药“药代-药效物质基础群”的目的；在此研究过程中，分别建立了适用于中药原型成分快速筛选与归属的“质量亏损过滤”、“特征碎片离子过滤”等策略，此外，还建立了适用于中药代谢物快速鉴定的“中性丢失过滤”技术，真正实现中药体内外“药代物质组”的快速鉴定。在此研究基础上，我们以麦冬提取物为主要研究对象，创建了基于谱-效关系的中药多组分效应物质组筛选的新技术，并采用在线制备与敲除技术验证中药复杂体系的“药效物质组”，为中药复杂组分的药效物质基础研究提供了一种普适性的技术方法。在“定性”研究基础上，我们针对中药方剂成分复杂、浓度差异大、严重缺乏对照品的定量分析难题，分别创建基于扫描型质谱的“分段离子检测”和基于非扫描型质谱的“稀释比混合标准曲线”两种关键技术，首次提出中药多成分“相对曝露”研究理论与策略，真正实现中药物质组群的“定量”药代动力学研究。此外，我们将以上的定性、定量研究策略用于中药方剂的药代动力学配伍规律研究中，基于外排转运体P-gp的调控研究，探索了生脉方中五味子和人参的配伍规律，初步揭示了佐使药五味子中木脂素类成分可通过抑制P-gp的功能并下调P-gp的表达，进而提高君药人参中主要有效成分人参皂苷体内曝露水平的配伍机制，在一定程度上从药代动力学的角度诠释了生脉方的配伍科学内涵。同时为其他中药方剂的配伍机制提供全新、可行的研究思路。本项目提出并解决了诸多中药药代动力学学科自身的关键科学问题和研究方法，对打破中药在生物体内的“黑箱”具有重要科学价值。所创建的新理论与新技术广泛应用于“脉络宁注射液”、“生脉方”、“复方丹参方”、“云南白药”等名优制剂及经典方研究中，阐明了其体内外物质基础及体内过程， 为其国际化、现代化奠定了坚实的基础。