亚麻醉剂量全麻药即能显著抑制长期记忆形成,但全麻药遗忘效应机制目前仍不清楚。我们前期的研究结果表明,吸入全麻药七氟醚抑制长期记忆巩固与学习事件诱导的海马GSK-3β丝氨酸9号位点磷酸化激活相关联,而GSK-3β是调节信号蛋白β-catenin活性的关键激酶,提示GSK-3β/β-catenin信号通路可能涉及全麻药的遗忘效应。我们假设GSK-3β/β-catenin信号传导通路参与介导全麻药遗忘效应,采用动物行为学和分子生物学方法在整体及分子水平上观察全麻药对长期记忆巩固及GSK-3β/β-catenin信号传导通路分子基因和蛋白表达的影响;采用药理学结合电生理方法在组织及细胞水平上观察全麻药对海马神经元LTP的影响。本研究以GSK-3β/3β-catenin信号转导通路为切入点,结果对于阐明全麻药遗忘效应的中枢神经机制具有重要价值,也能为防治术中知晓及创伤后应急障碍提供新的药物分子靶点。
Seveflurane;Propofol;Memory consolidation;Glycogen synthase kinase-3β;β-catenin
遗忘是全身麻醉药的基本药理学效应之一,但全身麻醉药是如何影响记忆形成的神经生物学机制还远未阐明。在临床麻醉中,患者对于术中唤醒过程的记忆缺失是否是由于全身麻醉药阻断了记忆的巩固过程目前还不清楚,因此我们利用大鼠模型来研究临床常用的全身麻醉药物对于长期记忆的巩固过程是否具有阻断作用以及潜在的神经分子机制。在使用不同浓度的吸入麻醉药七氟烷麻醉对大鼠恐惧记忆的巩固过程影响的研究中发现,产生麻醉作用(1MAC)的七氟烷吸入2小时可以完全抑制大鼠的长期记忆形成,并且麻醉浓度的七氟烷抑制大鼠记忆巩固作用可能是通过增强记忆脑区海马内糖原激酶合酶-3β(GSK-3β)的活性所介导。接着我们又采用行为学及分子生物学方法研究了静脉全麻药丙泊酚及氯胺酮对大鼠空间记忆巩固的影响,发现麻醉剂量的丙泊酚和氯胺酮可以抑制大鼠空间记忆巩固过程,并且海马内GSK-3β/β-catenin信号转导通路在这两种静脉麻醉药的空间记忆巩固抑制作用中具有重要的作用。我们的研究结果表明,我们首先报道了全身麻醉药七氟烷和氯胺酮通过增加GSK-3β活性,下调细胞内转录因子β-catenin入核,进而减少核内β-catenin靶基因的转录、翻译及蛋白表达,从而抑制大鼠的长期记忆巩固,产生遗忘效应。本研究结果对于阐明全麻药遗忘效应的中枢神经机制具有一定的科学意义,不仅可以解释临床上全麻药对记忆形成的抑制作用,也能为预防全身麻醉的严重并发症术中知晓以及创伤后应激功能障碍提供新的分子药物靶点。