中文摘要：

瘢痕疙瘩的研究一直是整形外科界的焦点问题之一，但其具体的发生机制尚不明确。近年研究发现局部组织肾素-血管紧张素系统（RAS）可通过促进细胞增殖和细胞外基质（ECM）的合成参与多种组织器官纤维化的形成，结合本小组前期研究结果，提示在瘢痕疙瘩生成过程中RAS参与并发挥了不可忽视的作用。目前，对于RAS与瘢痕疙瘩相关性的有限研究主要偏重于观察RAS成分在瘢痕疙瘩组织细胞中的表达，而血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对瘢痕疙瘩成纤维细胞信号传导通路影响的研究尚未见报道。本研究从分子和细胞水平深入探讨AngⅡ对瘢痕疙瘩成纤维细胞中ERK1/2、JNK-c-JUN/AP-1、NF-κB和EGR-1等四个重要的信号传导通路的影响机理，进一步阐明AngⅡ促进瘢痕疙瘩成纤维细胞激活、转化、ECM合成以及促纤维化因子分泌的机制。该研究将有利于我们针对瘢痕疙瘩提出以AngⅡ及系列信号传导通路为靶标的新的治疗方案。

结论摘要：

瘢痕疙瘩生成机制和治疗关键点的研究一直是困扰皮肤科及整形外科界的焦点问题之一，但至今仍无明确结论。本课题结合本小组前期研究结果和众多研究者报道的局部组织肾素-血管紧张素系统（RAS）参与多种组织器官纤维化形成的发现，试图从分子和细胞水平深入探讨RAS中核心因子AngⅡ对瘢痕疙瘩成纤维细胞中ERK1/2、JNK-c-JUN/AP-1、NF-κB和EGR-1等四个重要的信号传导通路的影响机理，阐明AngⅡ促进瘢痕疙瘩成纤维细胞激活、转化、ECM合成以及促纤维化因子分泌的机制。经过本课题研究的结果发现①MAPK通路蛋白ERK的磷酸化活化状态蛋白pERK在瘢痕疙瘩组织中呈现异常高表达状态，并在原代培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞中亦表达增高；经过血管紧张素II的干预处理，瘢痕疙瘩成纤维细胞中的ERK表达明显增高，而且这种增高的表达能够被选择性血管紧张素受体拮抗剂有效抑制；试验进一步特异性阻断ERK信号传导通路发现，由ERK介导的血管紧张素II促进瘢痕疙瘩成纤维细胞胶原合成的作用也能够在一定程度上被明显减弱；以上结果可以在一定程度上说明肾素-血管紧张素系统在瘢痕疙瘩形成中的作用可能与ERK信号传导通路具有较为密切的关系。②MAPK通路蛋白JNK磷酸化和非磷酸化蛋白在瘢痕疙瘩组织及原代培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞均呈现异常高表达状态；经过血管紧张素II的干预处理，瘢痕疙瘩成纤维细胞中的JNK表达明显增高，而且这种增高的表达能够被选择性血管紧张素受体拮抗剂有效抑制；试验进一步特异性阻断JNK信号传导通路发现，由JNK介导的血管紧张素II促进瘢痕疙瘩成纤维细胞胶原合成的作用也能够在一定程度上被明显减弱；以上结果可以在一定程度上说明肾素-血管紧张素系统在瘢痕疙瘩形成中的作用可能与JNK信号传导通路具有较为密切的关系。③血管紧张素Ⅱ能够上调原代培养瘢痕疙瘩成纤维细胞中NF-κB的表达，进而增加瘢痕疙瘩成纤维细胞NF-κB信号传导通路下游炎性因子COX-2及TNF-α的表达，并同时也能够通过增加原代培养瘢痕疙瘩成纤维细胞中EGR-1的表达，进而上调瘢痕疙瘩成纤维细胞EGR-1信号传导通路下游效应因子PDGF-BB的表达，最终发挥其促进瘢痕疙瘩成纤维细胞的纤维化作用。该研究结果将有利于我们针对瘢痕疙瘩提出以AngⅡ及系列信号传导通路为靶标的新的治疗方案。