中文摘要：

单核巨噬细胞介导的免疫炎症反应失衡是脓毒症的重要发病机制，IL-1β是触发失控炎症反应的关键介质，IL-1β成熟释放主要由炎性体调控。研究表明脓毒症小鼠单核巨噬细胞的鞘氨醇激酶1(SphK1)能够促进IL-1β分泌，敲除Nalp3炎性体经典活化途径中P2X7R将抑制该作用；我们前期实验也发现SphK1对IL-1β的调控作用与炎性体激活密切相关，由此推测"单核巨噬细胞Nalp3炎性体参与SphK1对脓毒症免疫炎症反应的调控"，本项目拟采用siRNA/基因转染等技术，在单核巨噬细胞中①明确Nalp3炎性体参与SphK1对IL-1β的调控作用；②阐述P2X7R是Nalp3炎性体参与SphK1调控作用的中间环节；③初步探讨Nalp3炎性体参与SphK1调控作用的分子机制；并观察干预脓毒症小鼠SphK1对炎症反应/组织损伤/生存率的影响，证实该假设并探讨机制，为探索脓毒症免疫调控新靶点提供理论依据。

结论摘要：

尽管重症监护技术、治疗手段在不断进步，脓毒症仍是一项高发生率、高死亡率、高医疗负担的疾患，是当前危重病医学亟待解决的重大难题之一。单核巨噬细胞通过吞噬功能及介导免疫炎症，主导脓毒症病理生理进程。IL-1β 是触发失控炎症反应的关键介质，巨噬细胞IL-1主要由Nalp3炎性体调控。鞘氨醇 1 磷酸 (S1P)与其受体（S1PR）2/3结合，在免疫细胞中发挥重要作用。脓毒症中S1P-S1PR是否参与IL-1β 成熟释放？是否调控巨噬细胞吞噬细菌的功能？有待明确。本研究采小鼠骨髓嵌合体、Glutathione-S-transferase pull down、激光共聚焦、western-blot等技术，（1）国际首次阐明鞘氨醇 1 磷酸 (S1P)通过促进ATP生成，活化P2X7受体，进而打开pannexin1孔道，促进K+外流，活化Nalp3炎性体，激活caspase-1、IL-1β，调控细胞脓毒症模型的巨噬细胞炎症反应，（2）国际首次证明S1P-S1PR2途径通过一方面通过IQGAP1，抑制Rac-1活化及F-actin重排，减少巨噬细胞伪足形成，另一方面通过活化RhoA，促进细胞收缩，从而抑制巨噬细胞吞噬细菌功能，S1PR2抑制剂或基因敲除能够改善脓毒症小鼠预后和细菌清除能力，（3）发现S1P -S1PR2受体途径促进脓毒症单核巨噬细胞炎性死亡pyroptosis，（4）发现S1P-S1PR3受体途径调控脓毒症免疫炎症反应，S1PR3敲除脓毒症小鼠死亡率升高、组织器官损伤加重，（5）筛选基于S1PR受体结构小分子肽段GPS725.017，可以改善小鼠盲肠结扎穿孔、腹腔注射大肠杆菌脓毒症模型存活率。延伸研究内容至lncRNA差异表达谱、MSC救治脓毒症肺损伤等领域。完善了脓毒症病理生理机制，为探寻新兴治疗靶标提供依据。研究结果发表或投稿于业内顶级杂志，应邀全国性会议做专题报告、为权威书籍撰写综述。注重转化研究，成功申报获权专利2项，关注教学，培养博士研究生2名，撰写研究生教材重点章节。