线粒体乙醛脱氢酶2和线粒体融合素2在糖尿病大鼠心肌损伤中的作用及机制研究-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

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线粒体乙醛脱氢酶2和线粒体融合素2在糖尿病大鼠心肌损伤中的作用及机制研究

项目名称：线粒体乙醛脱氢酶2和线粒体融合素2在糖尿病大鼠心肌损伤中的作用及机制研究
项目类别：青年科学基金项目
批准号：81000074
申请代码：H0203
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2011-01-01-2013-12-31

项目负责人：高琴
负责人职称：副教授
依托单位：蚌埠医学院
批准年度：2010

中文摘要：

糖尿病的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，心血管疾病被认为是糖尿病患者的"头号杀手"。防治心血管疾病成为治疗糖尿病的关键任务之一。促进心肌线粒体乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）的生成可发挥心肌保护作用。线粒体融合素2（mitofusin 2，Mfn2）与心肌细胞凋亡密切相关。本项目首先观察糖尿病大鼠不同病程阶段心肌ALDH2、Mfn2等的变化，分析其间的可能联系；进一步在糖尿病心肌缺血模型、心肌细胞损伤模型等不同水平上，监测心肌组织或细胞ALDH2、ROS、4-HNE、Mfn2等的变化，观察线粒体膜电位、线粒体渗透性转换孔道状态，线粒体依赖的凋亡途径的变化，阐明糖尿病心肌损伤的发病机制。在此基础上，采用腺病毒转染ALDH2和工具药等方式观察ALDH2的作用并探讨可能的信号转导机制，为临床通过调节ALDH2及信号转导预防、治疗糖尿病心肌缺血提供理论依据

中文主题词：糖尿病；心肌；乙醛脱氢酶2；线粒体融合素2；细胞凋亡

英文摘要：

diabetes；mycardium；aldehyde dehydrogenase 2；mitofusin 2；apoptosis

英文主题词： diabetes；mycardium；aldehyde dehydrogenase 2；mitofusin 2；apoptosis

结论摘要：

糖尿病的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，心血管疾病被认为是糖尿病患者的“头号杀手”。心肌线粒体乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2）和线粒体融合素2（mitofusin 2，Mfn2）与心肌保护、心肌细胞凋亡等密切相关。本项目采用离体、在体模型、分子水平、电镜、组织化学等手段首先观察到随病程延长，糖尿病大鼠心肌收缩、舒张功能降低，心肌组织肌纤维断裂，线粒体肿胀、空泡样变、心肌氧化损伤加重，血浆4-HNE明显增加，IL-4水平降低，IL-1水平增加，心肌纤维化和凋亡加重，心肌ALDH2、Mfn2 rnRNA和蛋白表达下降，beta-catenin和其下游靶基因WISP-1蛋白表达增加；同时观察到给予ALDH2激动剂干预糖尿病大鼠，提高了心肌ALDH2、Mfn2的mRNA和蛋白水平同时，大鼠心室动力学指标、氧化应激损伤有所好转，心肌纤维化和凋亡程度减轻。成功复制糖尿病大鼠模型的基础上给予心肌缺血再灌注干预。结果显示，与正常大鼠心肌缺血再灌注相比，糖尿病大鼠心肌缺血再灌注时，左心室发展压等下降，左心室舒张末压抬高明显，心肌SOD降低，MDA增多，LDH释放增多，心肌ALDH2 mRNA及蛋白表达降低，细胞凋亡加重。ALDH2激动剂乙醇减轻糖尿病大鼠心肌损伤，心肌ALDH2 mRNA及蛋白表达增高，提示激动ALDH2可对抗糖尿病心肌缺血/再灌注损伤。进一步观察了可能涉及的信号转导机制，结果显示糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤中，激动ALDH2可能通过活化PI3K-Akt信号通路，抑制mitoPTP的开放发挥心肌保护作用。激动ALDH2可上调Bcl-2表达，下调Bax表达，抑制下游Caspase 8，9，3的激活发挥抗凋亡作用。本项目的完成为临床通过调节ALDH2及信号转导预防、治疗糖尿病心肌缺血提供理论依据。

成果综合统计