中文摘要：

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种与自身免疫有关的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，发病率逐年提高，已经严重危害到患者的生命安全，其发病机制仍未完全阐明，目前一致认为是遗传与环境共同作用的结果。IL12A具有非常重要的免疫调节作用，通过GWAS研究发现IL12A基因是PBC的易感基因，利用HapMap数据，我们发现在IL12A和rs4679868之间存在着一个重组热点区域，从而把rs4679868与IL12A之间的遗传连锁关系割裂开来。rs4679868所在的LD block中的两个组蛋白特殊修饰区域为两个增强子，同时由于该修饰模式仅存在于淋巴细胞GM12878中，故它们可能为淋巴细胞特异的增强子。我们前期的实验证实IL12A基因两个潜在的增强子区域对PBC具有潜在致病意义。本课题研究目的拟研究PBC风险因子rs4679868在PBC发病机制中的调控作用，揭示中国人群PBC的发病机制。

结论摘要：

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种与自身免疫有关的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病，发病率逐年提高，已经严重危害到患者的生命安全，其发病机制仍未完全阐明，目前一致认为是遗传与环境共同作用的结果。IL12A具有非常重要的免疫调节作用，通过GWAS 研究发现IL12A 基因是PBC的易感基因，利用HapMap数据，我们发现在IL12A和rs4679868之间存在着一个重组热点区域，从而把rs4679868与IL12A之间的遗传连锁关系割裂开来。rs4679868所在的LD block中的两个组蛋白特殊修饰区域为两个增强子，同时由于该修饰模式仅存在于淋巴细胞GM12878中，故它们可能为淋巴细胞特异的增强子。我们前期的实验证实IL12A基因两个潜在的增强子区域对PBC具有潜在致病意义。随后通过对586个PBC样本及726个健康对照中的22个SNP进行检测，发现了3个与PBC显著相关的位点，其中rs4679868 (p = 6.59E-05, OR=1.554 [1.253-1.927]) 和rs6441286 (p = 8.00E-05, OR=1.551 [1.250-1.924])与疾病的相关性最强。eQTL分析发现，这两个SNP的风险多态在汉族人中与IL12A的低表达水平显著相关（p = 0.0031 for rs4679868, p = 0.0073 for rs6441286），而在欧洲人中与IL12A的上游（91.5 Kb）基因SCHIP1的低表达显著相关。这些结果表明IL12A与汉族人PBC的发生相关。