中文摘要：

皮肤具有丰富的药物代谢酶，因此深入研究皮肤代谢对药物经皮吸收具有重要意义，此外手性药物经皮吸收的选择性研究也是令人注目的课题。该项目以酮洛芬为模型药物，合成一系列酯类前体药物，探讨它们的经皮吸收特征及皮肤酯酶代谢的机制。在成人、家兔、刚断奶幼猪和大鼠的皮肤匀浆及HaCaT细胞匀浆中，酮洛芬前体药物均可被代谢成酮洛芬，且在水解反应的开始阶段存在选择性（大鼠除外），以R-酮洛芬的产生为主，这主要由于羧酸酯酶水解的选择性所造成。在猴、裸小鼠及大鼠的离体皮肤渗透过程中，酮洛芬前体药物在皮肤原位能被代谢成酮洛芬，且酯酶代谢的主要部位是活性表皮层。在HaCaT细胞培养体系中，酮洛芬前体药物的代谢存在显著选择性，以酮洛芬异丙酯最突出，而酮洛芬甲酯和酮洛芬乙酯的代谢产物仅少量为S-酮洛芬，绝大部分都是R-酮洛芬，并从基因水平证实HaCaT细胞表达的羧酸酯酶属于人羧酸酯酶-2型。建立了在体兔耳静脉灌流和在体猪耳静脉灌流两种经皮吸收模型，水杨酸甲酯、酮洛芬异丙酯在经皮渗透过程中能被相应地代谢为水杨酸和酮洛芬。