中文摘要：

颅脑创伤(TBI)介导的免疫抑制是影响预后的重要因素。目前有关其机制的研究尚不能完全解释这一现象。前期研究中我们发现重型TBI患者存在Th17和Treg细胞的改变，这与是否发生全身感染有关。然而，TBI具有高度异质性，为了获取更有说服力的数据，阐述"TBI介导免疫抑制的Th17/Treg漂移"假说，一方面将扩大样本（>120例），更为全面的分析Th17和Treg细胞数量和功能的改变，以及相关炎症因子水平的变化。另一方面通过建立损伤程度可控的TBI小鼠模型，比较感染程度与Th17/Treg的关系，再用体外培养的Treg和Th17进行免疫重建后观察感染程度变化，较全面阐述这一假说。最后，将以调控Th17和Treg细胞发育的关键因子IL-6，IL-1β和TNF-α为桥梁，探索这些基因多态性对TBI患者感染易感性的影响，从新的角度解释TBI患者的预后。为TBI患者感染的早期预警和干预提供理论基础。

结论摘要：

背景单核/巨噬细胞（Monocyte/macrophage，Mo/M？）在颅脑创伤（traumatic brain injury, TBI）后免疫调控中的作用仍不清楚。研究内容探讨M？在TBI后免疫调控中的作用。验证TBI后患者的免疫状态；建立小鼠TBI模型，研究M？在小鼠脑损伤局部免疫调控中的作用；探讨M？在TBI后免疫调控中的分子机制。结果与健康对照相比TBI患者外周血PBMC中的淋巴细胞绝对值显著降低，而Mo的绝对值显著升高。TBI患者PBMC中CD11b+CD14+ Mo/ M？比例显著升高。TBI患者血浆与脑脊液中TNF-α与对照组相比并无显著升高，而血浆与脑脊液中M-CSF、IL-6和TGF-β1在外伤后都显著升高；TBI后1、3、5天小鼠的神经功能和体重与对照组相比显著降低。小鼠TBI后PBMC中CD11b+F4/80+ M？的百分比显著升高。在损伤脑组织中外周血浸润至脑组织的CD11b+Ly6C+ Mo和CD11b+F4/80+ M？比例都显著升高。在损伤脑组织中TGF-β1和M-CSF的表达显著高于假手术组，同时，浸润至损伤脑组织的CD11b+F4/80+ M？参与脑损伤部位TGF-β1的分泌，提示脑浸润M？的抑炎表型；在体外实验中，用M-CSF和IL-6共同刺激小鼠骨髓来源的单个核细胞（bone marrow derived mononuclear cells, BM-MNC）可以提高其向M？分化的效率。TGF-β1与IL-6、M-CSF共同刺激小鼠BM-MNC并不改变M？分化效率。TGF-β1可以诱导BM-MNC分化为抑制性M2型M？，使M2型M？的主要分子标记物Arg1和Ym1的表达显著增加。若将核转录因子FoxO4敲除，则FoxO4-/-M？中与M2型相关的分子标记物Arg1和Ym1的表达显著下降，并且FoxO4-/-M？在吞噬凋亡细胞后分泌TGF-β1的能力也降低。科学意义我们的研究表明外周血Mo来源的M？在外周血和CSF中的抑炎环境中分化为M2型M？，通过分泌TGF-β1促进脑损伤的恢复。而敲除FoxO4可以抑制M？极化为M2型M？，并能抑制M？分泌TGF-β1的能力。这些新的发现可以使我们通过作用FoxO4调节TBI患者的先天性免疫应答，从而优化内源性的修复机制，通过免疫精准疗法改善TBI患者的预后。