中文摘要：

多巴胺是中枢神经系统最重要的神经递质之一。近十年来申请者作为助理/副教授(国外)、研究员(国内)期间，以多巴胺受体功能及信号调控为中心，研究这一重要神经递质及其受体信号通道和功能调控。主要发现1）发现一种磷酯肌醇（PI)-偶联的新型多巴胺受体及其信号通道,证实这一新型受体可作为帕金森氏病治疗的新靶点；2）发现MAPKs是多巴胺受体重要的信号通道，并证明这些通道在介导多巴胺受体功能的意义; 3)证明PSD-95在多巴胺受体功能调控中的作用。发表SCI论文30余篇，影响因子总数超过125。多篇论文在J.of Neurosci；JBC; Mol. Pharm.等杂志发表。论文被引用420余次。曾获PSC-CUNY研究基会研究竞争奖、美国骨科研究学会青年科学家奖。获国家科技部863、国家自然科学基金、百人计划及NIH的多项资助。作为主编之一，参加学术专著《脑内多巴胺》的编写。

结论摘要：

多巴胺(DA)是重要神经递质,在脑生理及高级功能中有重要作用。DA异常与重大神经精神疾病密切相关。本课题围绕多巴胺受体功能调节及通路为中心，以D1受体功能异常及PFC-VTA环路为切入点，研究了D1受体功能异常及PFC-VTA功能偶联变化的机制,并以药物为探针，探讨调控PFC区域D1功能改善精神分裂症难治性阴性症状和认知功能受损的机制。在此基础上，展开靶向神经递质稳定剂的新型抗精神分裂症，抗PD药物研究。主要成果: (1)发现PFC区域D1受体功能受损的新机制。证实PSD-95与D1和D2受体作用位点为受体结构域中的N端，并发现D1受体和NMDA受体相互作用需要PSD-95介导。这一发现首次揭示了PSD-95在调节D1/NMDA功能偶联中的核心作用。进一步，我们对PSD-95与D2受体相互作用及其功能意义进行了研究，发现PSD-95差异调节D1,D2受体功能。为了寻找D1受体功能受损的分子机制，我们分析发现D1受体功能受损，表现为受体表达水平没有变化，但受体与Gs蛋白偶联受损。研究发现叶GSK3betta活性减低，D1-GSK3betta相互作用减少。这一工作首次发现了GSK3betta对D1受体功能调节中作用及其在D1功能受损中的意义。从而为精神分裂症PFC区域D1受体功能受损的机制提供新解释。接着，我们在PFC-VTA环路水平展开了研究，发现精神分裂症中PFC-VTA功能偶联出现异常， PFC单个锥体神经元存在不依赖网络的低频振荡(SO),并证明其发生与NMDA受体及钙振荡相关。且树突的HCN通道对SO有重要调控作用。这是首次揭示PFC锥体神经元具有内源性SO的元器件及发生机制。 (2)靶向神经递质稳定剂的新型抗精神分裂症，抗帕金森氏病药物研究取得较快进展。与化学家们合作，展开以DA、5-HT及神经递质转运体为双或多靶向的抗精神分裂症及PD药物发现。目前已发现多个先导化合物，初步确定两个有自我知识产权的候选化合物。其中具有自我知识产权的抗精神分裂症新药THPBd获国家重大专项资助，正进行全面临床试验。其它两个候选化合物亦将进入全面临床前研究。