中文摘要：

课题组初步研究发现SLC25A13基因突变是我国婴儿肝内胆汁淤积症的重要原因之一，且发现三种国外未曾报告过的新突变，同时发现婴儿肝内胆汁淤积症中常见突变杂合携带率显著高于一般人群。本研究将在更大样本的伴血氨基酸谱异常的肝内胆汁淤积症病人中检测已发现的突变及可能的新突变，在mRNA转录和蛋白水平研究新突变的影响；在不伴血氨基酸异常肝内胆汁淤积症婴儿中筛查突变杂合状态，比较一般人群中携带率，并使用Western Blot 、生化、免疫组化等指标验证杂合状态；分析基因型和表型的关系；从而阐明我国肝内胆汁淤积症中SLC25A13基因突变谱和突变发生率以及SLC25A13基因突变杂合状态在婴儿肝内胆汁淤积症中的意义，为认识SLC25A13基因突变所致婴儿肝内胆汁淤积症的临床特征和发病机理以及将来发展适合我国国情的基因诊断方法提供理论依据和试验数据。

结论摘要：

本课题组对伴氨基酸异常肝内胆汁淤积症婴儿SLC25A13基因突变情况进行研究。对52例入选氨基酸血症的肝内胆汁淤积症患儿进行SLC25A13基因全部已知突变和18个外显子及侧翼序列分析，明确中国患儿的常见突变位点为c.851_854del和c.1638_1660dup23，发现6种新突变c.615+5G>A，c.1019_1177del，c.985_986insT，c.254T>C ，c.287T>C 和c.1349A>G。本研究对中国不明原因肝内胆汁淤积症患儿进行了较大数量SLC25A13基因常见突变c.851_854del和c.1638_1660dup23的筛查。有研究显示突变c.851_854del和c.1019_1177del是日本、韩国最常见突变类型，然而本研究发现我国基因突变谱不同于东亚其它地区，最常见突变为c.851_854del和c.1638_1660dup23，且基因突变的患儿主要分布在中国长江流域地区及其以南地区，结合文献报道，提示SLC25A13基因突变在我国具有中南部发病率高，北方地区发病率低的特点。在对杂合突变患儿行SLC25A13基因的全部18个外显子和侧翼序列检测时，又检出其他数个突变位点，提示当检出杂合突变患儿，应对其进行全部SLC25A13基因的18个外显子和侧翼序列的检测以检出第二个突变位点，避免遗漏。通过对Citrin缺陷导致的婴儿肝内胆汁淤积症的生化特点进行分析发现NICCD患儿的胆汁酸排泄较其他两种影响胆汁排泄的疾病胆道闭锁（BA）及特发性新生儿胆汁淤积(INC)，受到更严重的影响。比较三组间的生化指标发现NICCD组的ALT，AST，TP，ALB，和血糖水平较其他两组更低，提示Citrin缺陷患儿中肝脏的合成及糖代谢功能较其他两组影响更明显。在进一步的研究中对生化指标间比率进行分析，如果以BA组的TBA/DB比率作为基准，则INC组这一比率将高出1.22倍（1.04/0.85），Citrin缺陷组将高处3.95倍（3.36/0.85）。此外，2004年6月至今本课题组建立了SLC25A13基因突变患儿的长期随访档案，并对患儿进行定时随访，记录患儿肝功能、生长发育等情况，为将来Citrin缺陷症自然病程的深入认识打下基础。