中文摘要：

（申请人的主要学术成就）对离子通道的结构与功能的研究，不仅有重要的生理学意义，也对人类的健康与疾病以及药物开发有着至关重要的作用。 Dr. Jiang在离子通道领域取得非常卓著的成就。Dr.Jiang解出了第一个配体门控的钾通道-MthK通道。解出了第一个电压门控的钾通道-KvAP通道，连续发表了5篇Nature文章。在美国西南医学中心，Dr.Jiang解出了第一个非选择性的阳离子通道-NaK通道，系统地解释了离子选择性机制。从结构和功能上首次阐明了配体门控钾通道的门控机制，这一系列的成果在Nature、Cell、Nature Structure、PNAS等杂志上发表了十多篇文章。2008年，Dr.Jiang 成为了HHMI研究员。最近，Dr.Jiang取得了新成就，攻克了离子通道领域内的难题- - -解出了BK钾通道胞内区的晶体结构。

结论摘要：

本合作研究项目以高分辨的MthK钾离子通道为结构基础，结合单通道电生理方法、分子克隆和x-射线晶体衍射技术，从分子和原子结构的层面上阐明钾离子通道的药理学机制。一、课题负责人的学术成就 课题负责人姜有星（Youxing Jiang)现为美国西南医学中心教授，HHMI资深研究员。在离子通道的晶体结构与功能领域的研究取得了非常突出的成果,先后解出MthK钾通道、KvAP钾通道、NaK通道的晶体结构，阐明了通道的离子选择性及调控机制。在过去两年里，姜教授进一步解出了BK钾通道的胞内区结构，NCX钠钙转运体的晶体结构，并提出了一种全新的离子转运机制。近两年来的相关的成果分别发表在Nature、Science、Nature communication等顶级学术杂志。2013年姜教授通过了HHMI的五年评估，成为HHMI资深研究员，获得了HHMI持续的科研支持。 二、 履行定期回国指导承诺，加强与国内同行的交流合作 课题负责人姜有星教授与合作者及合作单位（中科院上海药物所）在过去两年里进行了广泛的交流合作。姜教授两年里先后回国6次，对研究课题进行了具体指导。 并且参加了4次国内和国际学术会议，其中包括两次苏州冷泉港会议（膜蛋白结构与功能会议），两次离子通道会议（分别在上海和石家庄举行），并做了大会报告。姜教授学术作风严谨，为人真诚谦虚，与国内同行建立了深厚友谊，实现了本项目合作交流的目的。三、研究课题进展 1. 我们解出的MthK通道的晶体结构分辨率为1.45 ？,是目前分辨率最高的离子通道。我们阐明了MthK的电导特性，为理解离子通道的电导机制提供了清晰的结构与功能的答案。2. 我们应用一系列经典的季铵盐，发现分子大小和极性决定了阻滞剂对通道的抑制效率。通过定点突变和单通道分析，发现阻滞剂与通道存在两种结合模式一是抑制通道的开放几率（Po），另一种方式抑制通道的电导。这两种抑制模式分别为经典的抑制剂学说开放通道阻滞剂（open channel blocker)和门楔模型(Foot in the door)，提供了全新的结构与功能的诠释。3. 进行了大量的通道-药物复合体晶体结构的尝试，为提高复合体的分辨率做了探索。 以上成果为我们将来阐明hERG钾通道的抑制机制提供了理论依据。 经费使用符合要求。