中文摘要：

Toll样受体是最为广泛研究的模式识别受体，主要负责抵御病原体的入侵，在宿主免疫应答中有着非常重要的作用。Toll样受体通过五个胞内适配器来进行信号传导。其中一个适配器Mal主要负责在内毒素LPS激活的TLR4信号通路中，招募MyD88分子到TLR4胞内TIR结构域，起到桥梁的作用。因此，Mal蛋白质的单点突变往往引起宿主免疫应答的减弱而且病毒也经常以Mal作为靶标系统来逃避免疫攻击。然而具体的分子机理都不清楚。本项目旨在运用结构生物学的方法，结合分子生物学、细胞生物学和分子免疫学的技术来研究Mal的TIR结构域的三维结构与功能，在分子水平上来研究Mal与上游TLR4的相互作用，和Mal与下游MyD88的相互作用，揭示其在Toll样受体信号通路中所起关键桥梁作用的分子机制。并尝试解释Mal突变体引起的免疫性疾病和试图探讨病毒免疫逃避的分子机理，为深入理解免疫应答信号系统做出贡献。

结论摘要：

Toll样受体是最为广泛研究的模式识别受体，主要负责抵御病原体的入侵，在宿主免疫应答中有着非常重要的作用。Toll 样受体通过五个胞内适配器来进行信号传导。其中一个适配器Mal主要负责在内毒素LPS 激活的TLR4 信号通路中，招募MyD88 分子到TLR4胞内TIR 结构域，起到桥梁的作用。因此，Mal 蛋白质的单点突变往往引起宿主免疫应答的减弱而且病毒也经常以Mal 作为靶标系统来逃避免疫攻击。本项目主要研究Mal的TIR结构域的三维结构与功能，在分子水平上来研究Mal 与上游TLR4 的相互作用，和Mal 与下游MyD88 的相互作用，揭示其在Toll 样受体信号通路中所起关键桥梁作用的分子机制。在项目的支持下，我们总共发表了12篇SCI文章。毕业和培养了一批年轻的科研工作者。我们解析的Mal-TIR结构分析工作表明，Mal-TIR由于存在一个独特的BB loop区域，从而完成其与众不同桥梁功能。结合20个突变体，GST-pulldown技术和Luciferase assay，提出模型阐述了Mal分子作为桥梁作用的分子机制。另外，我们还解析并完成了两个自身免疫疾病突变体（S180L和D96N）的三维结构。发现这两个突变体导致Mal分子不能结合下游分子，因此中断免疫信号传递的致病原因。我们的研究结果阐明了Mal蛋白分子行使功能的具体分子机制。并从分子水平上解释了突变体引起的免疫性疾病。为设计小分子治疗免疫性疾病提供了思路和模板。进一步对病毒免疫逃避的分子机理提供了很好的基础。