中文摘要：

精子生成障碍是男性不育的常见病因，也是我国成年男性生殖健康的主要威胁。男性特有的Y染色体上无精子因子AZFc区及其睾丸特异性表达的多拷贝基因，已被证实在精子生成过程中起重要作用。近年研究发现，AZFc区存在导致精子生成障碍的多种结构变异，包括染色体片断的缺失和重复等，但其致病机制尚不清楚，是本领域的研究热点问题之一。本项目拟以前期工作提出的"剂量敏感"等致病模型为理论基础，以大样本人群关联研究为切入点，应用分子生物学等研究手段，结合Y染色体单倍群分析，探讨个体间Y染色体遗传差异对男性不育易感性的影响，阐明人类AZFc区结构变异中各关键基因及其不同拷贝在精子生成过程中的作用及分子机制；通过分析携带AZFc区部分缺失或完全缺失的核心家系，明确新产生的致病性结构变异，揭示AZFc区多拷贝基因在精子生成障碍中的作用方式与分子机制。为不育症的分子诊断和治疗提供新的途径和方法。

结论摘要：

AZFc区存在导致精子生成障碍的多种结构变异，包括染色体片断的缺失和重复等，但其致病机制尚不清楚。该项目以大样本人群关联研究为切入点，通过对AZFc区八大多拷贝基因进行拷贝数定量、缺失类型等检测，发现DAZ、BPY2基因的过高拷贝会增加精子生成障碍的风险，其他基因过高拷贝的个体在精子生成障碍组中有高发趋势；同时发现b2/b3缺失后重复(deletion+duplication)和单纯重复(b2/b3 duplication-only)均可增加精子生成障碍的风险，由此提出AZFc区多拷贝基因致精子生成障碍新的作用方式-剂量敏感模型AZFc区内基因过高拷贝剂量会增加精子生成障碍的风险；随后通过核心家系分析，对AZFc区多拷贝基因致精子生成障碍作用方式进行了验证，揭示了AZFc区多拷贝基因拷贝数变异在家系内的传递规律,阐明AZFc区结构变异中各关键基因在精子生成过程中的作用及可能分子机制。