中文摘要：

丙型病毒性肝炎是威胁人类健康的重大疾病，抗病毒是丙肝临床治疗的根本途径。利巴韦林与干扰素的联合疗法是目前临床最有效的丙肝治疗方案；但是大剂量利巴韦林可引起严重的毒副作用特别是血液毒性，成为限制利巴韦林临床应用及其疗效的主要原因。肝靶向给药能够减轻或避免利巴韦林的血液毒性。目前，研究较多的是以大分子为载体肝靶向药物，但是大分子肝靶向药物需注射给药、易被网状内皮系统清除。胆汁酸是唯一的口服有效的肝靶向载体，生物兼容性好、器官特异性高；特别是熊去氧胆酸还具有保肝利胆作用。但是，作为小分子载体，交联难度大。本课题采用以氨基酸为连接子的偶联策略，通过可控制释放的偶联键将利巴韦林通过氨基酸与熊去氧胆酸偶联，通过靶向性研究、药代动力学研究及抗小鼠肝炎病毒的研究，考察偶联结构对生物活性的影响，研制在血液中稳定，而在肝脏中可充分释放的靶向偶合物，提高药物对肝细胞的选择性，降低毒副作用。

结论摘要：

丙型病毒性肝炎是威胁人类健康的重大疾病，抗病毒是丙肝临床治疗的根本途径。利巴韦林与干扰素的联合疗法成为最有效的丙肝治疗方案；但是大剂量利巴韦林可引起严重的毒副作用特别是血液毒性，成为限制利巴韦林临床应用及其疗效的主要原因。肝靶向给药能够减轻或避免利巴韦林的血液毒性。以大分子为载体靶向药物易于制备，研究较多；但是需注射给药、易被网状内皮系统清除。胆汁酸是唯一的口服有效的肝靶向载体，生物兼容性好、器官特异性高；特别是熊去氧胆酸还具有保肝利胆作用。但是，已知的交联方法多以胆酸24位羧基作为交联基团，由于24位羧基为特异性所必须的结构，因此该交联策略对靶向性有不利的影响。 本课题采用以氨基酸为连接子的偶联策略，通过可控制释放的偶联键将利巴韦林通过氨基酸与胆汁酸偶联，研制在血液中稳定，而在肝脏中可充分释放的靶向偶合物，提高药物对肝细胞的选择性，降低毒副作用。以胆酸或熊去氧胆酸3位羟基作为交联基团，与氨基酸的氨基成氨基甲酸酯, 氨基酸的羧基与利巴韦林5’羟基以酯键相连, 这样可以最大限度地保持胆酸的特异性; 通过调节氨基酸的结构, 控制药物在体内的释放速率。共制备胆酸/熊去氧胆酸—利巴韦林偶合物16个。考察比较了目标化合物在血浆和肝匀浆中的稳定性，结果表明不同的氨基酸结构对稳定性影响不同；以缬氨酸为联接子的偶合物在血浆中保持良好的稳定性，而在肝脏中能够充分代谢。建立了液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）检测大鼠、犬及猴血液及大鼠肝脏中利巴韦林浓度的方法；以同位素标记的利巴韦林作为内标，有效克服了内源性核苷类物质的干扰，灵敏度可达到1ng/ml，线性范围1-200 ng/mL。大鼠口服给药的药代动力学研究结果表明，靶向偶合物给药后血液中利巴韦林的达峰时间（Tmax）及半衰期（t1/2）与利巴韦林口服给药相比均显著延长，血药浓度随时间的变化更加平缓；以亮氨酸为联接子的胆酸利巴韦林偶合物口服生物利用度最高，略高于利巴韦林，值得进一步研究。 获得军队医疗成果三等奖一项, 发表论文 4篇, 申请专利2项, 获得授权专利2项；另有部分结果正在整理待发表。培养博士和硕士研究生各1名。