中文摘要：

肿瘤早期诊断一直是医学界努力攻克的难题，MRI分子靶向成像是肿瘤早期诊断的新兴技术，纳米技术的发展为其提供了有力支持。聚合物纳米胶束或囊泡作为钆配合物的载体具有尺寸小、半衰期长、负载率高等优点。本项目通过在聚合物纳米载体的壳层引入靶向配体，获得对肿瘤细胞或肿瘤血管内皮细胞的主动靶向传输功能；通过在纳米载体中引入特定pH范围有酸响应性的敏感化学结构，使纳米造影剂在肿瘤细胞膜表面保持稳定，成为性能优良的T2-造影剂，而一旦被胞吞吸收进入肿瘤细胞，在溶酶体的酸性环境中迅速解离释放出高负载量的钆配合物，成为MRI超敏感性的T1-造影剂。通过上述靶向化和酸敏化的结构设计，以及对聚合物载体的结构调控，研制具有肿瘤靶向、智能控释、MRI超敏感和长循环"四位一体"的聚合物纳米造影剂，可望显著提高肿瘤早期诊断的准确性，减少对健康组织器官的毒副作用，具有潜在的临床应用价值。

结论摘要：

肿瘤早期诊断一直是医学界努力攻克的难题，MRI分子靶向成像是肿瘤早期诊断的新兴技术，纳米技术的发展为其提供了有力支持。聚合物纳米胶束或囊泡作为药物载体具有尺寸小、半衰期长、负载率高等优点，有望成为新一代纳米造影剂的载体。项目组通过三年的研究工作，成功研制具有肿瘤靶向、MRI超敏感、长循环和生物降解功能“四位一体”的聚合物纳米造影剂，可望显著提高肿瘤早期诊断的准确性，减少对健康组织器官的毒副作用，具有潜在的临床应用价值。（1） 完成对新型多功能纳米囊泡的组织靶向投递系统的研究，包括空白载体PEG-PDLLA纳米囊泡的研究和负载DOX的纳米囊泡PEG-PDLLA-DOX的研究。初步研究结果显示，空白PEG-PDLLA纳米囊泡载体生物安全性高，可实现对化疗药物DOX的高效靶向传输，证明了这类纳米载体的输送效果和生物安全性；（2）完成肿瘤血管内皮细胞分子靶向的聚合物纳米胶束（cRGD-PEG-PCL -γ-Fe2O3）的制备及体外实验研究。制备的聚合物纳米胶束靶向配体密度优化效果明显，平均粒径小（50 nm左右），弛豫率高（R2/R1约为125），MTT显示所合成的聚合物胶束毒性极低，普鲁士蓝细胞染色实验证明靶向效果明显，体外MRI也显示了很好的靶向效果。结果表明，负载cRGD和γ-Fe2O3的聚合物纳米胶束兼具小粒径、超磁敏感性和肿瘤血管内皮主动靶向效应，有望作为一种优良载体用于影像对比剂和肿瘤抗血管生成药物的靶向传输；（3）完成肿瘤细胞靶向的配体叶酸的化学负载方法优化，以及叶酸在纳米胶束表面的密度优化，在体外肿瘤细胞实验中，普鲁士蓝染色实验和细胞MRI成像证明叶酸靶向的纳米复合物FA-PEG-PCL-SPIO具有明显的靶向效应，动物实验显示了12小时的半衰期，24小时内彻底的生物降解功能，MRI 造影剂的敏感性（对比度）明显增强，一定程度地解决了目前临床用MRI造影剂的六大缺点，综合性能指标良好；（4）分子靶向的修饰还被应用在小分子造影剂上。修饰疏水基团4-羟基苯甲酰肼以获得对肝脏和肝胆道的分子靶向效果，化学负载一线抗结核菌药物吡啶-4-甲酰肼，既作为分子靶向造影剂，同时也为药物治疗创造条件。