中文摘要：

噻唑烷二酮类PPARγ激动剂作为抗糖尿病药物由于存在水肿、体重增加、心衰等毒副作用，而在临床限制使用。单一的选择性的激动PPARγ亚型，是产生这些毒副作用的主要原因。多靶点协同作用的PPARα/γ双重激动剂、PPARα/γ/δ共激动剂类药物研发是抗糖尿病药物化学领域的热点课题。本项目在前期工作基础上，以PPARs为靶点，借鉴罗格列酮等噻唑烷二酮类药物的结构特点，根据生物电子等排原理，设计两个系列咪唑烷二酮类PPARs激动剂。应用计算机辅助药物设计软件进行靶点对接研究和ADMET预测，并经过化学合成和结构确证得到目标化合物。经过活性实验筛选出PPARα/γ双重激动剂和PPARα/γ/δ共激动剂等化合物，并对其进行高血糖模型小鼠的降糖活性实验和细胞毒性实验，筛选出活性高、毒性低的化合物，最终有望开发成高效、低毒、安全的噻唑烷二酮类药物换代产品。