中文摘要：

中药复方是通过多靶点、多途径整合调节作用发挥抗肿瘤的功效，对作用多靶点数据的综合分析是研究复方作用机理的重要内容。本课题组的研究证实六味地黄丸可抑制乳腺癌生长，延长患癌小鼠生存期，影响癌组织中的TGF-β、VEGF等蛋白表达和血清中IL-2等水平，它们所形成的信号转导途径与文献报道的其它影响乳腺癌发生、发展的信号途径中的蛋白形成一种相互作用的网络作用模式，但要从中找出主次或内在联系非常困难。为减少盲目性和主观性，本课题应用贝叶斯模型，以上述结果为初始信息，用混合模型定义蛋白量的似然函数，蛋白之间相互作用采用空间先验分布，可自然导出每一种蛋白和相邻蛋白之间的Logistic回归，这不仅可明确六味地黄丸的作用途径，还可发现蛋白之间相互作用所形成新的作用通路。这一成果将为阐明复方多途径、多靶点整合调节作用的功效特点，建立直观研究方法提供手段；同时新途径的发现，将为乳腺癌防治的提供新思路。

结论摘要：

乳腺癌患者大多表现为肝肾阴虚等不同证型，临床上常用六味地黄丸防治乳腺癌。其抗肿瘤作用的诸多靶点或途径中，可能存在主次之分，或是其间存在着一定的内在联系，本课题采用贝叶斯模型，在六味地黄丸防治乳腺癌作用的多靶点中寻找各靶点的相互联系，具体的研究结果为 1、建立了一种发瘤率稳定、可靠的自发乳腺癌模型，其分子分型为ER，PR阴性，HER2弱阳性，是一种Basal-like(基底细胞样)型的乳腺癌。 2、模型小鼠经过低、中、高剂量的六味地黄丸治疗后，对EGF、VEGF、Wnt/β-catenin、TGF-β信号途径形成的网络作用模式中的不同蛋白的表达量进行分析，结果表明模型组Ras、 Raf-1、MEK1/2、ERK1/2、β-catenin、TCF、PI3K、AKT、Rac-1等蛋白表达量高于正常乳腺组织（p＜0.01）；高、中、低剂量组的PKC、PI3K、AKT、Rac-1、Ras 、Raf-1、 ERK1/2、MEK1/2、NF-κB P65蛋白明显低于模型组（p＜0.01 或p＜0.05）；六味地黄丸各组C-jun蛋白表达与对照组相比差异无统计学意义；六味地黄丸组PTEN蛋白的表达量明显高于模型对照组（p＜0.01 ），C-Fos、TAB1高剂量组明显高于对照组（p＜0.05）。六味地黄丸高、中、低剂量组Axin的表达量与对照组比较，显著升高（P＜0.01）。同时筛选一个抗乳腺癌的色素化合物。 3、依据上述结果，对六味地黄丸作用在EGF、VEGF、Wnt/β-catenin、TGF-β信号途径中的靶点存在的主次之分及内在联系，采用贝叶斯模型系统分析了多靶点中的主靶点及各靶点之间内在的联系，形成了上述信号途径中没有的新途径（具体见正文）。 4、其科学意义本课题采用贝叶斯模特预测六味地黄丸抑制乳腺癌所形成的新途径，不仅从多途径、多靶点、多层次阐述了该方抗乳腺癌的机理，还预测到其抗肿瘤的新途径，从而为进一步揭示了复方多靶点作用的本质、阐明六味地黄丸抑制乳腺癌生长的深层次内涵提供了实验依据。