中文摘要：

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是第二常见的慢性神经系统退行性疾病。以往临床及尸检研究发现PD时组胺能系统处在激活的状态，本项目的前期工作发现组胺可加重6-OHDA引起的神经元的早期退变过程，而且在腹侧中脑原代神经元培养体系中发现组胺可引起多巴胺能神经元的变性和缺失。上述证据表明PD时激活的组胺可以加重PD的病理过程，但其分子机制尚不清楚。PD中的组胺本身具有双重角色，既是神经递质又是炎性介质。本项目拟以腹侧中脑原代培养为研究体系，从多巴胺神经元所处 "微环境"为切入点，分别从组胺受体及其下游信号传导通路、NMDA介导的兴奋毒性机制及小胶质细胞介导的炎性机制入手，试图从细胞分子水平阐明腹侧中脑"微环境"的特殊性，进而明确组胺损伤多巴胺能神经元机制的属性（神经或炎性机制）。该研究对今后从何种角度寻找延缓多巴胺能神经元损伤的药物具有指导意义。

结论摘要：

以往研究显示帕金森病（Parkinson’s disease, PD）患者脑内组胺能系统处于激活状态，我们的前期工作发现组胺介入了6-OHDA 造模的PD大鼠黑质内多巴胺能神经元的损伤。组胺本身具有神经递质和炎性介质的“双重身份”，黑质内又存在多种细胞，这两点决定了组胺作用机制的复杂性。为揭示组胺损伤多巴胺能神经元的细胞分子机制。我们首先选取Wistar胎鼠建立腹侧中脑混合神经元培养体系，观察组胺与鱼藤酮（PD造模药）联合使用对黑质内各种细胞的影响，结果显示组胺介入鱼藤酮引起的多巴胺能神经元的损伤，并激活星形胶质细胞和小胶质细胞。我们在此基础上选择PC12/SH-SY5Y细胞作为多巴胺神经元的细胞模型，发现组胺可通过H1及H2受体介入鱼藤酮引起的SH-SY5Y细胞的损伤，其机制可能与组胺介入细胞凋亡途径有关。同时，选择U251细胞作为星形胶质细胞研究对象，观察到与原代神经元培养不同的结果，组胺可通过H2受体参与鱼藤酮引起的U251细胞的损伤。目前研究提示黑质内多种细胞及组胺受体均参与组胺介入鱼藤酮引起的多巴胺能神经元的损伤。