中文摘要：

睡眠剥夺特别是长时间间断性的慢性睡眠剥夺（CSD）可导致警觉性降低和严重认知功能障碍，但前额皮质（PFC）在这一过程中所发挥的作用及多巴胺（DA）的调控机制仍不清除。本研究通过长时间间断性的睡眠剥夺制备人和大鼠CSD模型，应用fMRI和PET分子成像技术观察CSD对PFC代谢活性和DA及其受体的功能状态的影响；应用光、电镜技术和分子生物学技术，观察CSD对大鼠PFC细胞构筑、多巴胺受体及其相应信号转导通路的影响；应用离体脑片电生理技术观察CSD对PFC神经元LTP影响以及DA受体和相应信号转导通路对LTP影响。在此基础上，将发挥主要作用的DA受体及相应信号通路的激动剂注射到PFC，观察对大鼠PFC代谢活性和行为学的影响。综合分析PFC在CSD导致神经功能障碍中的作用及多巴胺调控机制，为开发改善CSD导致高级神经功能障碍的药物提供新的策略和靶点。

结论摘要：

现代社会睡眠剥夺（SD）现象越来越突出，长时间间断性的慢性睡眠剥夺 （CSD）对人们的影响范围更大，但其机制研究远没有短期急性睡眠剥夺深入。本研究以主司工作记忆和人类情绪、思维的前额皮质（PFC）为主要靶区，以CSD对PFC内多巴胺（DA）及其D1受体（D1R）下游信号通路影响 ，以及D1R不同信号通路在此过程中的作用为目标，目的是阐明DA及其D1R哪条信号通路在CSD过程中发挥主要作用，为开发提高CSD后精神活动能力的药物提供新的靶点。 本研究应用改良的水环境小平台技术，通过连续21d每天剥夺18hREM睡眠的方法制备CSD模型，然后进行了下述实验①CSD对大鼠一般行为学、学习记忆和自发活动能力的影响；②CSD对PFC的超微结构、DA含量及D1R的影响；③CSD对PFC基因表达谱的影响和CSD对D1R三条信号通路关键分子mRNA和蛋白表达水平的影响；④腹腔注射D1R受体激动剂对大鼠行为、DA递质及受体以及D1R三条信号通路关键分子mRNA和蛋白表达及磷酸化水平的影响；⑤CSD对PFC深层神经元长时程增强效应（LTP）的影响及三条信号通路在该过程中所发挥的作用。 主要结果如下①制备了大鼠睡眠剥夺箱，获得国家实用新型专利，成功制备了CSD的大鼠模型；②CSD导致大鼠空间学习记忆能力和自发活动水平下降，同时导致PFC神经元超微结构的破坏，而D1R的激动剂SKF38393可改善其症状和PFC的超微结构；③CSD导致PFC内113个基因（上调75个，下调38个）发生改变，D1R激动剂干预后基因表达水平恢复的有8个（上调4个，下调4个）；④CSD抑制了PFC的MAPK和IP3通路基因转录和蛋白表达及其磷酸化水平，而D1R激动剂可部分恢复其表达水平；⑤CSD抑制了PFC深层神经元的LTP的水平，D1R的激动剂可以部分恢复LTP的水平，MAPK通路在此过程中发挥主要作用。 本研究结果提示，PFC在CSD导致的行为学改变中发挥着重要的作用，CSD抑制了PFC的内DA递质和D1R转录及表达水平；给予D1R激动剂，可改善大鼠的学习记忆能力和自发活动水平，这种作用主要是通过MAPK通路发挥作用的，该通路的关键分子有可能作为改善CSD导致学习记忆功能障碍和警觉性降低的新靶点。