中文摘要：

人滋养层细胞表面抗原（Trop2，又称TACSTD2）在结肠癌等多种肿瘤中高表达、而在正常组织中不表达或低表达的特点提示它对肿瘤发生具有重大作用。但目前的研究多集中于Trop2表达与转移、预后等临床病例变量的相关性分析，它在肿瘤发生发展过程中的作用及分子机理远未阐明。我们实验室用Knockout技术成功培育出了Trop2基因敲除小鼠，KO纯合子小鼠在特定环境下表现出抗病免疫力有所降低。本研究拟通过AOM-DSS诱发Trop2 KO小鼠与野生型littermates小鼠结肠癌与异型腺窝灶小鼠模型，通过比较分析两组小鼠的结肠癌发生率和进程、Trop2在野生型littermates小鼠不同疾病时期的表达及表达水平与增殖凋亡以及信号通路的关系等，确定Trop2在结肠癌发生发展中的作用，并结合细胞实验，体内体外两种实验体系相互印证，初步探讨其分子机理，为结肠癌的发病机理及临床治疗提供基础理论线索。

结论摘要：

Trop2与人类多种肿瘤密切相关，其选择性的在肿瘤中高表达，而在正常组织中低表达或不表达的特点不仅提示它可能在肿瘤发生过程中起着极为重要的作用，而且还使得它可能成为肿瘤治疗的潜在靶点。但Trop2在肿瘤发展中的作用可能因肿瘤类型不同而不同。例如Trop2在宫颈癌中作为癌基因促进肿瘤细胞生长，而在肺腺癌中则作为抑癌基因发挥作用。本研究利用细胞株、结肠癌病人标本及原位结肠癌小鼠模型系统研究了Trop2在结肠癌中的表达情况，并分析了Trop2对结肠癌细胞生长的影响及分子机理。我们首先研究了Trop2在结肠癌中的表达规律。在AOM/DSS诱导的原位结肠癌中，Trop2确实被诱导表达，进一步在人结肠癌细胞系中发现Trop2表达与结肠癌细胞的恶性生物学相关，更倾向于表达在上皮化的结肠癌细胞株上，而在间质化的结肠癌细胞株中表达下调，甚而丢失，这提示Trop2表达上调可能是结肠癌发生的早期事件，而非进一步发展所必须。深入研究发现Trop2的恢复表达可通过诱导细胞周期S期阻滞而抑制结肠癌细胞生长。由于结肠癌经常存在着Wnt/β-catenin信号通路的异常激活，因此随后的实验我们探讨了Trop2与Wnt/β-catenin信号通路的关系。结果显示Trop2不是Wnt/β-catenin通路的下游基因，但是Trop2能够与β-catenin互作，Trop2恢复表达能够在SW620细胞中导致β-catenin亚细胞定位改变，提示Trop2可能通过与β-catenin互作，改变β-catenin的亚细胞定位，进而引起Wnt/β-catenin信号通路异常而影响结肠癌细胞生长。 此外，我们首次证明Trop2在结肠癌细胞中存在剪切。我们成功建立了检测可溶性Trop2（sTrop2）的夹心ELISA系统，在66例结肠癌病人血清当中检测了sTrop2水平，并分析了血清sTrop2与病人临床病理特征的关系。结果提示结肠癌病人血清当中Trop2（4-26 ng/ml）明显高于正常人，低分化病人血清中可溶性Trop2水平明显高于中高分化病人（P〈0.05）。其它与年龄、性别、肿瘤部位与淋巴结转移等皆没有相关性。这些结果提示sTrop2有可能成为帮助评价结肠癌分化的辅助指标。