中文摘要：

先天性视网膜脉络膜缺损是眼科常见遗传性眼病，对患儿视觉功能有极大影响，同时可合并有小眼球或其它类型综合征。在以前的研究中，我们对一个三代显性遗传性先天性视网膜脉络膜缺损家系进行致病基因的连锁定位，确定其连锁位点为位于2q34－2q35之间的3.80cM范围内，筛选该区域内的基因进行测序，并与正常基因序列比对，初步确定为新的致病基因ABCB6的杂合突变。对该基因进行的初步功能研究发现ABCB6基因敲除的斑马鱼动物模型可见明显的眼组织缺损。本研究拟进一步确定ABCB6基因与先天性视网膜脉络膜缺损疾病表型的关系，并且深入进行该基因的突变体模型及生化功能研究，以期阐明先天性视网膜脉络膜缺损的发病机制。

结论摘要：

先天性眼组织缺损是严重的儿童致盲性眼病，可以发生于虹膜、晶状体、睫状体、脉络膜、视网膜以及视神经，是由于胚胎期6-7周时胚裂闭合不全所导致的一种先天性眼部异常。由于该病目前尚无有效的治疗方法，并且会引起诸如眼球震颤、视网膜脱离、视网膜下新生血管等并发症，因此可造成患者视力的明显下降，危害极为严重。先天性眼组织缺损常有遗传倾向，多表现为常染色体显性遗传或隐性遗传，目前已经发现四个已知致病基因PAX2、PAX6、NKX5-3、SHH。本研究通过对一个一个三代显性遗传性先天性视网膜脉络膜缺损家系进行致病基因的连锁定位，确定其连锁位点为位于2q34－2q35之间的3.80cM范围内，筛选该区域内的基因进行测序，并与正常基因序列比对，发现家系所有患者的ABCB6基因第19外显子上发生杂合突变c.2432 C>Gp. L 811 V---Missense mutation。此外，对150名正常人群作该基因的突变检测未发现突变，初步确定致病基因为ABCB6。将ABCB6基因敲除后的斑马鱼动物模型，出现了明显的眼组织缺损表型。本眼究确定ABCB6是一个新的导致眼组织缺损的基因，这不仅对于先天性眼组织缺损的基因诊断和治疗具有重大意义，而且还大大丰富了该病的致病基因库。该研究不仅在一个常染色体显性遗传眼组织缺损家系中发现了ABCB6基因的突变，并且在部分116例散发病例中也发现该基因的突变。此外，该课题组不仅克隆出新的突变基因，而且对通过RT-PCR、免疫荧光染色、原位杂交及制作基因敲除动物模型等方法对突变的ABCB6基因做了大量的功能研究。 ABCB6是三磷酸腺苷结合盒转运子B亚族成员 (ATP-binding cassette transporter subfamily B member 6,ABCB6)，是一个重要的半分子转运子，在哺乳动物中主要参与细胞内磷脂质、离子、多肽类、类固醇、多糖、氨基酸等重要物质的转运。金属离子，如Ca2+、Zn2+、Mg2+、及Fe2+等在眼的早期发育中扮演着重要的角色。然而，另一些重金属离子，如Ag、Au、Pb、及Hg等，对哺乳动物的眼组织会造成损害。突变后的ABCB6基因不仅无法维持眼组织发育所需的金属离子内环境的稳定性，而且也无法完成向眼组织传递正常发育所需的分子信号，因此引起胚裂闭合不全，从而导致了眼组织缺损的发生。