中文摘要：

EGFR、KRAS突变和MET基因扩增可有效预测非小细胞肺癌对吉非替尼等EGFR抑制剂的敏感性，但这些已知的机制却无法完全解释EGFR抑制剂治疗失败的原因。我们前期的研究发现，对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌中普遍存在高水平的Rad51表达。由此，我们率先提出了EGFR抑制剂耐药的新机制，即Rad51高水平表达参与了EGFR抑制剂的原发和继发性耐药。本项目拟对我们独有的57例经EGFR抑制剂治疗而同时已获取了治疗前后系列标本的肺癌组织进行分析，进一步明确Rad51表达与EGFR抑制剂耐药的关系；并构建可诱导Rad51表达的肺癌细胞系，通过体外药物敏感试验获得Rad51表达与EGFR抑制剂耐药的直接证据。本项目将初步阐明Rad51在EGFR抑制剂耐药中的作用和分子机制，为EGFR抑制剂耐药的逆转和治疗效果的提高提供新的线索。

结论摘要：

肺癌是世界范围内发病率上升最快、死亡率最高的恶性肿瘤，而且我国肺癌的发病率和死亡率近年还有不断升高趋势，严重威胁人民的身体健康。表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)的出现为肺癌的治疗带来了新的希望和手段，但原发耐药和治疗后的继发耐药是TKI治疗失败的重要原因。本研究在前期研究的基础上，从同源重组DNA修复角度探讨TKI耐药的原因和逆转的方法具有重要的临床意义。 本研究通过收集既往手术切除并证书为EGFR激活突变的非小细胞肺癌病例和标本，通过构建组织芯片和免疫组化染色，并经过生存随访和分析发现，Rad51表达水平是预测伴有EGFR突变的非小细胞肺癌术后生存的独立预后因子，高表达Rad51的EGFR突变患者术后生存时间较短。收集了经厄罗替尼或吉非替尼治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌病例和标本，进行Rad51表达水平检测后发现，Rad51表达水平可有效预测EGFR突变患者接受TKI靶向治疗的有效时间，对Rad51表达水平高的患者，即使存在EGFR突变，接受TKI治疗后也会在半年左右出现继发耐药。本研究阐明Rad51在EGFR突变型非小细胞肺癌所具有的预后作用及对TKI治疗效果的预测作用是本项目的一个关键科学问题。此外，为阐明Rad51在TKI继发耐药中的作用机制，本研究还构建了可调控Rad51表达的非小细胞肺癌表达系统，采用MTT检测确认了Rad51表达水平的升高是非小细胞肺癌对TKI药物产生耐药的重要原因，耐药机制可能与BRCA1和P21等介导的同源重组机制相关，这是本项目的另一个关键科学问题。本研究的科学意义为非小细胞肺癌靶向治疗耐药机制的阐明及其逆转提供了新的思路和理论依据。 本项目共撰写论文5篇，SCI论文2篇，大会报告2次，发表专著2部，获得专利2项。