中文摘要：

我国肝病发病率高，严重威胁人民健康。肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展必经而可逆的阶段，晚期肝硬化则难以逆转，如何作出早期诊断和治疗极为重要。目前肝纤维化的诊断主要靠有创的肝穿活检，不利于动态监测和疗效观察。近年来对低等动物的研究显示，无创性的功能CT灌注成像（CTP）可定量反映肝纤维化形成中的血流动力学改变。肝脏体积被视为肝硬化重要的肝功能储备指标，但在肝纤维化的研究较少。慢性肝病可致门脉高压症，门静脉自由压（FPP）的测定为有创检查，使其临床应用受限。目前国内外尚无灵长类动物肝纤维化模型病理分期与CTP、肝脾容积及FPP的相关性研究，我们拟建立食蟹猴肝纤维化模型并对建模前后的上述相关指标进行对照研究，揭示不同程度肝纤维化的血流动力学和肝脾容积变化规律，建立FPP的无创性计算公式，而后进行临床相关研究，初步获取早期无创性诊断肝纤维化、肝硬化以及PHT的定量指标，这对于慢性肝病的防治意义重大。

结论摘要：

肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展必经而可逆的阶段，晚期肝硬化则难以逆转，如何作出早期诊断和治疗极为重要。目前肝纤维化的诊断主要靠有创的肝穿活检，不利于动态监测和疗效观察，探寻无创性的检测方法成为研究热点。本项目对20只雄性食蟹猴进行实验，成功建立起15/20食蟹猴的肝纤维化模型，并对造模前及给药后4、8、12、16周的食蟹猴血清学变化、肝脏血流灌注状况（CTP参数值，包括肝动脉灌注分数HAF、肝血流量BF、肝血容量BV、平均通过时间MTT）、肝脾容积大小以及门静脉自由压力（FPP）进行动态评估，探讨上述各研究指标随肝纤维化严重程度而变化的规律，与此同时开展临床相关研究。研究显示食蟹猴肝纤维化模型的血清标志物含量随着肝纤维化严重程度而变化，其中肝纤维化四项即血清透明质酸酶（HA）、Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、层粘连蛋白（LN）的含量均随着肝纤维化的加重而逐渐增大，且各组间比较差异均有统计学意义（P＜0.01），该规律与人类惊人的相似，可见食蟹猴肝纤维化模型是研究人类慢性肝病较为理想的模型。BF随着肝纤维化的加重而逐渐降低，HAF随着肝纤维化严重程度的加重而增大，其中重度肝纤维化S3～4期的BF及HAF分别与正常值、S1期、S2期比较差异均有统计学意义（P＜0.01），其中HAF＞0.50或其与正常值比较的增幅＞100%可作为重度肝纤维化的诊断阈值；两灌注参数值与肝纤维化严重程度的相关性分析显示，BF与肝纤维化严重程度呈显著负相关关系（相关系数r=-0.87），HAF则与肝纤维化严重程度呈显著正相关关系（相关系数r=0.92）（P＜0.01）。从正常值到肝纤维化S4期，肝脏体积先增大后缩小，脾脏体积逐渐增大，除S3、S4期之间的脾/肝体积比值没有统计学差异外，余组间比较差异均有统计学意义（P＜0.01），脾/肝体积比值＞0.20可作为重度肝纤维化的诊断阈值。FPP随着肝纤维化严重程度的加重而增高，其中重度肝纤维化S4期（早期肝硬化）的平均FPP值（62.47mmHg）高达正常值（25.56mmHg）的2倍以上，即可能已经出现门静脉高压症，早期肝硬化的FPP及其增幅显著大于正常值、轻度、中度及重度肝纤维化S3期（P＜0.01）。上述研究揭示了不同程度肝纤维化的血清标志物、肝脏血流动力学、肝脾容积大小以及FPP的变化规律，这对于慢性肝病的防治具有重要的意义。