中文摘要：

我国人口吸烟率多年来一直居高不下，严重影响公众健康。从香烟中摄入尼古丁造成的物质依赖是吸烟行为的主因。从遗传角度看，尼古丁依赖的形成受代谢酶系统和神经系统的双重影响；从环境角度看，很多环境因素都会影响吸烟者的尼古丁依赖行为。考虑到环境与遗传的相互作用，同一遗传因素在不同人群的尼古丁依赖中也可能扮演不同角色。本研究基于申请人近年的研究基础，着眼于编码尼古丁代谢通路中关键酶CYP2A6的基因，和编码神经系统奖赏通路中的五个多巴胺受体的基因。用江苏泰州1500例老年男性吸烟者为研究对象，以此六个目标基因为例，研究环境因素下尼古丁代谢与脑内多巴胺系统两条生物通路的遗传相互作用对尼古丁依赖评分的影响。本研究使用基因型推断等新方法结合基因分型与测序成熟实验平台，获得个体的目标基因携带的完整遗传信息。综合环境和遗传数据，建立统计模型，鉴别和刻画两条生物通路相互的作用，以及环境与遗传多重因素间的相互作用。

结论摘要：

老年人普遍受到各种慢性疾病的困扰。而吸烟与包括心脑血管疾病和糖尿病在内的各种常见慢性疾病有着广泛的联系。研究了解老年男性吸烟者尼古丁依赖的遗传机制，可以深化对尼古丁依赖的遗传学认识，为推动控烟，提高我国人口的健康水平具有重要的科学价值和积极的现实意义。 在过去三年中，我们在国家自然科学基金青年基金的资助下，按原定研究计划完成了项目研究。我们克服CYP2A6同源基因的干扰，建立了对CYP2A6基因缺失和SNP等多态形式的可靠分型手段。通过对大量样本的基因分型，了解了我国汉族人群中CYP2A6基因的主要多态性位点和主要单体型。基于全部六个目标基因（CYP2A6，DRD1, DRD2, DRD3，DRD4和DRD5）的可靠基因分型数据，用逻辑斯蒂回归等多种分析方法，调查了六个目标基因各主要遗传多态性形式在1500余例老年男性吸烟者尼古丁依赖中的效应。依托问卷调查数据，我们还研究了环境因素对人群的尼古丁依赖的影响，及可能存在的遗传-环境相互作用。 在项目工作中，我们取得了有意义的研究成果。通过比较到社区医院看病的老年人和社区健康老年人尼古丁依赖有关行为，我们发现健康状况对年龄大于60岁的吸烟者主动减少吸烟量有影响，但是未能进一步将该组个体的吸烟量降低到社区平均水平之下。提示非遗传因素对个体吸烟行为影响显著，建议控制烟草消费应更多从群体着眼，给吸烟个体创造一个好的控烟环境。为了促进分子遗传流行病研究中的序列数据分析，我们发展了基于蒙特卡洛乱序方法的随机婚配检验，用于保证遗传样本抽取的质量。此外，我们还发展了利用序列样本检测遗传定向选择的新方法，用于分析自然选择对尼古丁依赖等重要表型的遗传基础的影响。虽然本研究中未能观察到目标基因遗传多态性与尼古丁依赖之间的显著关联，但是我们的结果挑战了之前在尼古丁依赖研究中广泛持有的观点，即CYP2A6和DRD2基因遗传多态性对人群的尼古丁依赖具有显著影响，具有明显的学术价值。 本研究在三年的执行期中已发表SCI论文3篇，待发表1篇。与其他课题共同培养博士研究生4名，毕业3名，在读1名。