中文摘要：

β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)在脑内的过度沉积是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）发病的核心基础。Aβ代谢包括生成、降解、清除和沉积，其相关基因的启动子区调控这些环节的平衡，发生变异时可能参与AD的发病。目前尚无针对这些基因变异的系统研究。本研究拟在前期工作建立的AD遗传资源库基础上，筛查Aβ代谢各环节中主要相关基因启动子区变异，探讨其与AD易患性的关系，以及对转录效率的影响和机制，并重点探讨多基因变异的相互影响，进而明确这些变异在AD发病中的角色和机制。本课题是国内外首次在同一人群中对启动子区变异进行的大样本和多基因并行的系统研究，将为揭示Aβ代谢相关基因启动子区变异在AD发病机制中的作用提供详实的实验依据，具有重要的科学和理论意义。

结论摘要：

β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)在脑内的过度沉积是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）发病的核心基础。Aβ代谢包括生成、降解、清除和沉积，其相关基因的启动子区调控这些环节的平衡，发生变异时可能参与AD 的发病。 本研究在前期工作建立的AD 遗传资源库基础上，检测SAD患者和FAD家系Aβ代谢相关基因启动子区的变异，并进行深入的功能学研究，从分子遗传学角度，探讨AD的发病机制。 我们系统筛查了Aβ代谢各环节中主要相关的25个基因启动子区，发现淀粉样前体蛋白（APP）、β-位点APP 裂解酶1（BACE1）、去整合蛋白和金属蛋白酶9（ADAM9）等基因是中国汉族人群散发性AD遗传易感基因，并确定了相关的遗传易感位点。利用双荧光素酶报告基因系统以及EMSA等方法进行功能学研究，发现淀粉样前体蛋白（APP）、去整合蛋白和金属蛋白酶9 （ADAM9）、胰岛素降解酶（IDE）、微管相关蛋白tau（MAPT）、前咽缺陷因子 -1（APH-1）基因启动子区变异通过改变基因转录活性，影响相应蛋白的表达水平，导致Aβ代谢异常，从而促进AD的发生和发展。本研究是国内外首次在同一人群中对启动子区变异进行的大样本和多基因并行的系统研究，将为揭示Aβ代谢相关基因启动子区变异在AD 发病机制中的作用提供详实的实验依据，具有重要的科学和理论意义。 我们在一个家族性AD家系中发现了早老素1（PS1）基因外显子一个突变位点V97L ，并建立了携带PS1 V97L 突变的转基因小鼠模型，发现转基因小鼠空间记忆能力显著下降，海马内tau蛋白磷酸化水平在PHF-1, pS199/202, pT231及pS396位点显著升高，空间记忆障碍与tau蛋白磷酸化水平呈显著性相关。该模型只出现Tau 蛋白异常磷酸化，但不伴有Aβ 沉积的病理改变，形成了其独特的优势，为深入研究AD 的发病机制提供了新的思路。 本项目发表SCI文章20篇，获得省部级科技进步奖3项。