中文摘要：

胶质瘤干细胞自我更新能力是促进胶质瘤增殖及复发的最主要原因。我们的前期工作发现癌基因FoxM1对维持胶质瘤干细胞自我更新能力有重要作用－胶质瘤干细胞中敲除FoxM1，其自我更新能力被破坏，细胞出现部分分化，在裸鼠脑内致瘤性消失。运用液相质谱技术，我们首次发现FoxM1与wnt信号通路关键蛋白β-catenin在亚细胞水平结合，并能通过促进β-catenin核转移，持续激活wnt信号通路。wnt信号通路对维持正常神经干细胞的自我更新能力有重要作用，而wnt通路的过度激活很可能是正常神经干细胞向胶质瘤干细胞转化的重要原因。本课题拟从以下方面开展工作探索FoxM1与β-catenin结合的生物化学基础以及其促进β-catenin核转移的动态过程；从表观遗传学角度探索FoxM1激活wnt信号通路的详细分子机制；探讨FoxM1与β-catenin共定位的临床意义，并在动物模型中验证上述理论。

结论摘要：

本基金研究目的在于揭示癌基因FOXM1对胶质瘤干细胞自我更新能力的维持的分子机制。取得了以下研究成果1.FOXM1与wnt信号通路中转录因子beta-catenin在结合，携带beta-catenin蛋白进入细胞核，激活下游wnt信号通路，促进胶质瘤干细胞的自我更新。证实了FOXM1与beta-catenin在分子水平结合；其次，证实了beta-catenin蛋白在没有核定位序列的情况下如何实现核转移；最后，证实了FOXM1可以结合在beta-catenin-TCF4转录复合体上，激活wnt信号通路。在胶质瘤干细胞内敲除FOXM1，可以有效的抑制肿瘤干细胞的自我更新能力。该研究为将FOXM1作为胶质瘤干细胞靶向治疗靶点提供了详细的分子理论依据，并得到了国际同行的高度认可。2. 癌基因AURKA抑制beta-catenin蛋白的正常降解过程，导致beta-catenin蛋白过度表达。我们发现胶质瘤干细胞内beta-catenin蛋白处于过度表达状态。然而，FOXM1蛋白并不影响beta-catenin蛋白的总量。我们证实了一种在胶质瘤干细胞内明显高表达的癌基因AURKA可以干扰beta-catenin蛋白降解复合体的形成，从而阻止了beta-catenin蛋白的正常降解。蓄积的beta-catenin蛋白与FOXM1蛋白结合，并转移入细胞核，激活wnt信号通路并介导胶质瘤干细胞的自我更新。该研究首次验证了AURKA在胶质瘤干细胞中如何维持beta-catenin蛋白的高表达。3.我们的研究还发现，FOXM1蛋白与胶质瘤干细胞的放化疗抵抗有密切关系。抑制FOXM1能有效的降低胶质瘤干细胞对放化疗的抵抗能力。机制研究发现，FOXM1能结合在一种名为Rad51的分子启动子区域，通过两个FOXM1特异结合区域，发挥转录激活作用。该研究揭示了FOXM1-Rad51轴在胶质瘤干细胞放化疗抵抗中的重要作用。4. 此外，我们在FOXM1蛋白液相质谱中，发现了一种全新的与FOXM1结合的蛋白PHGDH。PHGDH对FOXM1的蛋白水平调控具有重要作用。综上所述，本青年基金紧密围绕胶质瘤干细胞内癌基因FOXM1以及wnt信号通路进行了一系列深入的研究，取得了既定的研究目标。共发表系列SCI文章6篇，其中第一作者文章3篇，通讯作者文章3篇。