中文摘要：

血红蛋白增多症是最常见的慢性高原病之一，严重者可终生致残而丧失劳动能力或死亡。研究其发病机理和防治措施有重大科学和政治意义。以青藏铁路建设者为研究对象，从细胞和基因水平研究血红蛋白增多症的发生、发展过程、特征表型及返回低海拔后损伤转归个体差异的遗传学基础。通过候选基因和全基因组扫描，筛查其易感基因。应用Affymetrix 6.0芯片杂交完成全基因组扫描分析（1）小样本芯片杂交基因分型，获组间差异扫描图谱，经Z combination检验和Bonferroni Corelation 校正，筛查出P<5×10-8 SNPs位点；（2）大人群验证上述SNPs位点的等位基因频率，鉴定P<0.05的等位基因及其基因定位；通过MDR统计分析确定其易感基因、基因网络及其功能。建立血红蛋白增多症易感预测体系和统计模型，为高危人群风险预警、防治和新药研制及个性化治疗提供科学依据和技术支撑。

结论摘要：

长期工作、生活在高原低氧、低氧分压环境下的人们普遍而不可避免地受到慢性损伤。不仅从低海拔到高海拔的移居人群，即使世居高原的藏族人群，同样面临慢性高原病的危害，严重者可终生致残而丧失劳动能力或生命。血红蛋白增多症是最常见的慢性高原病，尚无有效治疗方法。然而，在同样高原低氧环境下，患血红蛋白增多症的人只是少数，说明除环境外，个体的遗传因素起重要作用。 本项目应用候选基因和全基因组相关研究两种策略，通过病例/对照相关分析，筛查、鉴定血红蛋白增多症易感基因及其作用通路。旨在从基因水平探索疾病发生的生理病理变化及作用节点，发展药物基因组学；将用从分子水平获得的生物学信息，应用于高危人群的风险预测，为预防疾病发生提供技术支撑。 结果发现 1、四个候选基因中，转铁蛋白基因多态性与血红蛋白增多症相关。单位点分析，-617 A/G和1139 A/G与血红蛋白增多症易感相关，OR值分别为2.40和1.35，但组间差未达到有统计学意义。单位点加性/显性/隐形遗传效应分析发现，第一内含子1650 G/A位点的AA纯合基因型与血红蛋白增多症易感相关，OR=2.09，p=0.0619。基于单倍型分析发现G-G-G-T-T-G-A单倍型为血红蛋白增多症的保护性基因，OR=0.510,经Bonferroni corelation校正后，p=0.0137。其余3个基因与血红蛋白增多症无显著性关联。 2、全基因组相关研究结果发现丝氨酸蛋白酶基因（TMPRSS）家族可能是血红蛋白增多症的主要易感基因，TMPRSS4 、TMPRSS15与汉族血红蛋白增多症相关；TMPRSS4，TMPRSS2，TMPRSS5，TMPRSS11A，TMPRSS11F与藏族血红蛋白增多症易感相关。TMPRSS4为藏、汉族血红蛋白增多症共享易感基因。推测TMPRSS基因家族可能通过调控铁调素（hepcidin）产生影响膜铁转运蛋白及之后的一系列铁代谢过程，导致血红蛋白代谢异常。 3、结论初步结果表明。丝氨酸蛋白酶基因家族是血红蛋白增多症的主要候选基因之一；低氧环境下可能下调TMPRSS4表达，继而影响铁的转运和利用，该基因家族在血红蛋白增多症发生发展中的作用机制有待进一步验证和证实。本研究结果将为预防和治疗高原低氧血红蛋白增多症提出了新思路。