中文摘要：

申请者为美国哈佛大学医学院终生教授，美国艺术和科学院院士，兼任上海药物研究所客座教授。申请人多年从事于细胞凋亡机制的研究，是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一。曾获得多项国际研究奖，并被诺贝尔奖委员会多次邀请做专题讲座。申请人在细胞凋亡领域中的贡献可分为三个阶段。第一阶段是在世界上首次从线虫中发现和克隆了调控细胞凋亡的基因Ced-3和Ced-4，为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础。第二阶段是发现和克隆了人的第一个细胞凋亡基因Caspase-1，引发了世界上众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究。第三阶段是继续在研究细胞凋亡调控机理的工作中发现了众多重要分子和调控原理。申请人的研究成果多发表在国际一流的杂志上。目前共发表文章148篇，大部分文章的影响因子在10以上，其中"Cell" 10篇、"Nature"5篇、"Science"2篇。

结论摘要：

该研究计划运用ER-stress 诱导剂 Brefeldin A（BFA）干扰内质网内蛋白的折叠和修饰从而造成内质网功能障碍和引发细胞凋亡，建立了细胞水平上的化合物筛选模型。运用该筛选模型，我们对1500种常用中草药的3000个提取组分进行了筛选，得到了16个能有效抑制内质网功能障碍所诱导的细胞凋亡的植物提取物组分，并从中分离得到3个活性单体化合物Arctigenin，Saucernelignan-7和Saucernelignan-8。对这些化合物的机理研究发现三个化合物的作用机理类似，都是通过抑制呼吸链复合体I从而降低细胞内的ATP水平，进而激活激酶AMPK，再经过mTOR途径抑制蛋白转译延长因子，最终导致细胞内蛋白质合成的抑制，减轻内质网的压力，从而保护了细胞免于ER stress 诱导的凋亡。研究同时也发现它们能够抑制β-cell凋亡和肝细胞的胰岛素抵抗，并且在低糖的条件下能够选择性的诱导肿瘤细胞凋亡。这项研究一方面用化学生物学的方法帮助我们从理论上更进一步了解了ER-stress的调控元件和调控机理以及在疾病中的功能，另一方面在应用上也揭示了治疗糖尿病和肿瘤的新的药物靶点和机理，并提供了治疗这两种人类重大疾病的药物前体。