中文摘要：

内质网是细胞内合成分泌蛋白和膜蛋白的细胞器。当内质网在机体的病理状态下功能受阻时会诱导细胞发生凋亡。内质网功能障碍诱导的细胞凋亡和人类的众多重要疾病有关，如神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病和病毒感染性疾病。该项目运用化学生物学的方法，以小分子化合物为探针来研究内质网功能障碍所诱导的细胞凋亡。目标是筛选得到能调节内质网功能障碍所诱导的细胞凋亡的小分子化合物，发现这些小分子化合物所作用的蛋白靶点，研究这些蛋白在内质网功能障碍所诱导的细胞凋亡中的功能和作用机理，最终将这些小分子化合物开发成治疗人类疾病的药物。我们发现中草药植物牛蒡子中的牛蒡苷Actigenin能有效的抑制内质网功能障碍诱导剂brefeldin A (BFA) 诱导的细胞凋亡。进一步的研究发现arctigenin是线粒体呼吸链的抑制剂。它通过抑制呼吸链降低细胞内的ATP水平，从而激活AMPK来抑制细胞的蛋白质合成，最终减轻内质网功能障碍。我们同时发现arctigenin 能够抑制高糖诱导β-cell凋亡和HepG2细胞的胰岛素抵抗。这项研究结果揭示了arctigenin在调节ER stress中的功能和治疗糖尿病的可能性。