中文摘要：

雄激素受体（AR）反常激活是雄激素非依赖前列腺癌（AIDPC）发生的中心环节。研究发现低氧是AIDPC发生及肿瘤进展的重要原因之一。抗雄激素治疗加重前列腺癌组织低氧程度。但低氧与AIDPC发生关系尚不清楚。我们前期研究发现，前列腺癌PHF8表达增强，与其恶性程度呈正相关。低氧上调PHF8蛋白质表达。PHF8通过其去甲基化酶功能增强AR转录调节活性。结合以往及我们前期研究，我们推测，在前列腺癌细胞可能存在低氧-去甲基化酶PHF8-AR信号通路。低氧诱导因子HIF-1α介导的PHF8表达失调可能是AR反常激活，前列腺癌雄激素非依赖性转变及肿瘤进展新的分子机制。该项目拟分别建立HIF-1α、PHF8 表达及shRNA 抑制前列腺癌细胞及裸鼠荷瘤模型，研究HIF-1α介导PHF8表达失调与AR转录激活及对肿瘤增殖的作用机制。研究结果将揭示低氧与AR反常激活的分子机制，为前列腺癌新的治疗策略提供依据

结论摘要：

目的PHF8对不同种类癌症起始和进展都有非常重要的功能。但是PHF8在前列腺癌细胞特别是去势抵抗性前列腺癌进展中的作用知之甚少。 研究设计首先组织芯片用于分析PHF8表达与临床预后的关系。免疫组织化学和免疫印迹用于检测去势前后PHF8表达水平。经直肠彩色多普勒超声用于评估癌症组织的血流情况。在常氧和缺氧条件下，通过监测PHF8靶点的甲基化水平评估PHF8去甲基化酶活性。免疫共沉淀和染色质免疫共沉淀用于证实PHF8和AR的相互作用。 结果去势治疗导致癌症组织局部缺血/缺氧以及HIF1α, HIF2α和PHF8水平升高。PHF8表达升高与高分级前列腺癌和不良预后相关。HIF1α或HIF2α敲低几乎完全逆转缺氧诱导的PHF8表达。同时，在缺氧条件下培养的前列腺癌细胞系中也观察到PHF8过表达。此外，PHF8以去甲基化酶活性依赖，激素依赖或非依赖的形式与AR相互作用并激活AR。最后，在DHT处理或非处理的条件下，LNCaP和22RV1细胞中敲低PHF8都能抑制AR及其靶基因的表达。 结论我们提出在前列腺癌中存在HIF/PHF8/AR信号轴，并且在去势治疗诱导前列腺癌进展中发挥重要作用。因此，PHF8不仅可以作为一种潜在的生物标志物，而且在CRPC治疗过程中提供了新的靶点。抑制PHF8结合去势可能成为一种有效治疗CRPC的策略。