中文摘要：

拷贝数变异在基因组中分布广，功能强，是人类复杂疾病遗传易感性的内在因素，但与胰腺癌易感性的关系至今未见报道。预实验的高密度芯片结果显示，中国人群6q13区域的一个缺失型拷贝数变异CNV-2640可能与胰腺癌发病相关，而我们的功能实验表明CNV-2640可能远程调控CD109基因表达。6q13区域在多种肿瘤中发生染色体断裂与重排，该区域内的基因如CD109也被证明与肿瘤发病密切相关。据此，我们推测CNV-2640可能通过调控CD109及其他肿瘤相关基因的表达进而影响胰腺癌的遗传易感性。本项目拟通过大样本量（600对）病例-对照研究验证CNV-2640与中国人群胰腺癌易感性的关联关系，并运用染色质构象捕获及新一代测序等技术平台系统研究CNV-2640在全基因组内的远程调控机制，阐明CNV-2640在肿瘤发生发展中的作用机制，为胰腺癌的人群预警及早期预防提供理论依据和新的线索。

结论摘要：

拷贝数变异（CNV）可导致个体表型差异并于疾病易感性相关。首先，我们通过包含1 027例病例和1 031例正常对照的病例对照研究，分析了CNV-2640与胰腺癌易感性的关系。我们利用logistic回归模型计算比值比（OR）和95%可信区间（CI），并通过一系列生化实验研究CNV-2640的功能。我们发现CNV-2640拷贝数与胰腺癌易感性显著相关，与2拷贝基因型相比，1拷贝基因型的OR值为1.31（95% CI = 1.08？1.60; P = 0.007）。CNV-2640为具有一致断点的10 379 bp核苷酸插入/缺失变异，精确断点为chr6: 74 648 791？74 659 169。荧光素酶报告基因和环状染色质构象捕获实验发现，在CNV-2640中存在一个与CDKN2B上游功能序列相互作用的活化调控元件。而且CNV-2640 2拷贝基因型个体胰腺组织CDKN2B转录水平显著高于低拷贝基因型携带者。综上所述，本研究发现位于6q13的CNV-2640可能是CDKN2B的远程调控元件，并与胰腺癌易感性相关。