中文摘要：

Musashi-2(Msi2)基因编码一种进化保守的RNA结合蛋白，在翻译水平调控靶基因表达，已知在维持干细胞状态和增殖方面起重要作用。我们前期研究发现Msi2在急性髓系白血病（AML）患者骨髓单个核细胞中高表达，可能与预后相关，采用基因转染和RNA干扰技术显示Msi2对NB4细胞具有促进增殖和抑制分化作用。为了揭示Msi2在人AML发生发展中的作用及分子机制，本项目拟在已有研究基础上，通过转染、RNA干扰、细胞增殖、分化及体内成瘤实验等方法，在分子、细胞和动物水平上阐明Msi2基因在AML细胞增殖、分化中的作用；在基因和蛋白水平研究Msi2发挥作用的分子机制，重点探讨其调控的Numb/Notch信号通路及靶基因；大样本分析AML初诊患者骨髓Msi2 mRNA表达与患者预后的关系。本项目可为确定AML预后的预测指标和新的治疗靶点提供理论和实践基础，有利于AML的防治。

结论摘要：

急性髓系白血病(AML)是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，尽管靶向治疗药物和造血干细胞移植的应用使患者疗效得到了较大提高，但其5年生存率仍只有30%，主要原因是复发率高。体内残留的白血病干细胞是造成AML患者复发和耐药的首要原因，因此寻找白血病干细胞有别于正常造血细胞的靶点，并以此设计靶向治疗杀伤白血病干细胞具有重要的意义。与正常造血细胞相比，干细胞标志Musashi-2 (Msi2)在AML细胞特别是白血病干细胞中高表达，因而是杀伤AML细胞的潜在靶点。该项目目的是研究Msi2在AML细胞增殖、分化中的作用及其机制，以期发现新的治疗靶点，有助于AML的防治。通过该项目研究，我们发现1）Msi2促进AML细胞增殖，shRNA干扰沉默Msi2诱导细胞凋亡和分化；2）Akt和Erk1/2信号通路抑制参与了Msi2沉默诱导的细胞凋亡，Msi2沉默增强Numb表达抑制AML细胞增殖和诱导分化；3）AML初诊患者骨髓有核细胞Msi2 mRNA高表达，结合随访发现Msi2 mRNA表达与患者预后呈负相关，Msi2 mRNA表达有望作为AML患者预后预测指标应用于临床。