中文摘要：

糖尿病已成为严重威胁人类健康的世界问题，继发于胰岛素不足的高血糖是其典型特征。近年研究表明，其慢性并发症的发生发展不仅与高血糖有关，更与血糖波动呈正相关。血糖波动使血糖发生漂移现象，可导致胰岛β细胞功能缺陷和细胞凋亡，目前对其确切机制缺乏足够了解，临床也缺乏有效药物稳定血糖。因此，深入探讨血糖漂移影响β细胞的分泌及凋亡机制，寻找早期调控点成为稳糖关键。氧化应激是糖尿病机制的启动环节，从氧化应激角度探讨β细胞命运不失为治病求本的中西医结合切入点，而中药调控正发挥了中医整体调治优势。本实验拟在体内外波动葡萄糖状态下研究益气养阴活血方丹蛭降糖胶囊对氧化应激相关蛋白及胰岛素INS/IGF-1/PI3K/Akt/FoxO1信号通路相关因子及凋亡蛋白表达的影响，从整体、细胞和分子水平探讨波动葡萄糖状态下胰岛β细胞功能缺陷和凋亡的机制及中药干预作用，对改善糖尿病胰岛功能状态、减少糖尿病并发症有重要意义。

结论摘要：

近年研究表明，相对于持续高血糖，波动血糖（也称为血糖漂移）更易引起各种严重并发症，加重胰岛β细胞损伤，但对其确切机制目前仍缺乏足够了解，临床也缺乏有效药物稳定血糖。因此，探讨血糖漂移影响β细胞命运机制，寻找早期调控点成为稳糖关键。氧化应激是糖尿病统一机制的启动环节，而中药调控正发挥了中医整体调治优势，从氧化应激角度探讨β细胞命运不失为治病求本的中西医结合切入点。本研究探讨了丹蛭降糖胶囊对波动葡萄糖诱导的胰岛细胞损伤的保护作用及其可能机制。该研究对改善糖尿病胰岛功能状态、减少糖尿病并发症具有重要意义。 体内研究表明，糖尿病持续高糖大鼠及波动血糖大鼠胰腺中促凋亡因子FoxO1、Bax蛋白表达及细胞凋亡显著增高（P <0.05或P <0.01），抗凋亡因子Bcl-2蛋白表达显著降低（P <0.05或P <0.01），与胰岛细胞增值和胰岛素分泌有关的转录因子PDX-1、SIRT1、MafA及胰岛素基因和蛋白表达水平均显著下降（P <0.05或P <0.01）；而丹蛭降糖胶囊能显著下调FoxO1、Bax、蛋白表达，上调Bcl-2、PDX-1、SIRT1、MafA基因和蛋白水平，抑制胰岛β细胞凋亡，提高胰岛素表达水平（P <0.05或P <0.01）。 体外研究表明，波动高糖可明显损伤胰岛素瘤细胞株（INS-1）细胞活力及胰岛素分泌功能（P <0.01），降低细胞抗氧化能力，增加细胞内活性氧含量，使促凋亡因子Bax蛋白表达水平明显增高（P <0.01），抗凋亡因子Bcl-2及PDX-1等蛋白表达水平明显下降，细胞凋亡率显著升高（P <0.05或P <0.01）。丹蛭降糖胶囊可明显减轻波动高糖诱导的INS-1细胞损伤、凋亡和胰岛素分泌功能障碍（P <0.05或P <0.01），上调PDX-1、Bcl-2蛋白表达水平（P <0.01），下调Bax蛋白表达水平。同时丹蛭降糖胶囊可明显提高INS-1细胞抗氧化能力，减少细胞内ROS水平，减轻氧化损伤。 总之，丹蛭降糖胶囊能明显抑制糖尿病波动高糖诱导的胰岛细胞凋亡，改善胰岛素分泌功能，其机制与提高机体抗氧化能力、减轻氧化应激，抑制FoxO1途径、干预其上下游调控因子有关。这一结果对寻找稳糖的早期调控点、保护胰岛功能、减轻并发症具有重要的理论意义和临床价值。