中文摘要：

高水平雌激素诱导前列腺癌发生等研究近年已有报道。但雌激素如何活化间质和（或）上皮细胞以及相关的关键靶基因尚不明了。本项目根据前期工作发现雌二醇促进前列腺增生上皮细胞系BPH1中干/祖细胞角蛋白K14 和K5表型，并促进其分泌TGFb1；用高比例雌雄激素处理大鼠，前列腺上皮中间态细胞标记蛋白CK14、5、8、15、17、19和活化间质细胞衍生因子1表达明显增加；雌二醇处理前列腺间质细胞系WPMY1条件培养液促进前列腺癌细胞系PC3迁移和浸润；雌二醇促进WPMY1增殖；以及敲除小鼠前列腺上皮AR，中间态细胞增殖增加，肿瘤侵袭能力增强；高比例的雌雄激素诱导BPH1和UGM的组织重构物发生前列腺癌等文献报道。提出"雌激素通过激活基底层中干/祖细胞和活化间质诱导前列腺癌发生"的研究假说。通过体内外实验探讨雌激素效应在直接或间接活化间质和上皮细胞诱导前列腺癌发生中的作用机制以及与活化相关的关键靶基因。

结论摘要：

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤。雌/雄激素的稳态平衡在维持前列腺生理过程中发挥重要作用；近年研究发现，雌激素效应增加与前列腺癌的发生发展有着密切的关系。　　前列腺上皮细胞所处的微环境在前列腺癌发生发展中具有重要作用。肿瘤相关成纤维细胞是活化的间质细胞，它们能够分泌一些活性因子，通过旁分泌作用参与肿瘤的发生发展。研究发现在前列腺癌活化间质细胞中，三种雌激素受体（ER, ER和GPCR30）的表达均高于正常间质细胞，由此推测，增强的雌激素效应在间质活化过程中存在直接的促进作用。　　用雌二醇（E2）处理间质细胞得到的条件培养液可明显促进前列腺癌细胞的侵袭，研究发现，E2可以激活ERα上调TGFβ1表达，并在TGFβ1介导下促进间质细胞MMP-2表达,通过降解基质成分增强癌细胞的侵袭能力。另外，通过蛋白组学的研究从E2处理的间质细胞条件培养液中筛选出了另一个差异蛋白烯醇化酶1（ENO1）。E2可通过转录后调控机制上调间质细胞内ENO1含量，提高其稳定性并促进其向胞外分泌；过度分泌的ENO1结合在癌细胞表面，通过增加纤溶酶原激活而增强前列腺癌细胞的迁移能力。这两项研究结果表明，雌激素能够促进间质细胞分泌相关的活性因子参与肿瘤的进展。　　在前列腺癌的发生发展中，间质细胞表型自稳态的失衡具有作用。处于不同分化表型的细胞通过分泌不同的细胞因子、趋化因子和胞外基质影响病理过程的发展。联合应用腺病毒感染系统与流式细胞术，课题组成功从前列腺正常间质细胞系NAF中分离出SM22－，SM22＋和SMMHC＋的细胞亚群。表达谱芯片分析三种细胞亚群的基因表达发现，活化间质相关的基因如MMP-2，SDF-1，IL-6，IL-8，COX-2，TGFβ2和HGF在SMMHC＋的细胞亚群中表达较多，表明活化间质可能与间质细胞的分化表型有关，即活化间质细胞是一类位于特定分化表型的细胞类群，其通过分泌活化因子参与前列腺癌发生发展。进一步研究发现，前列腺癌活化间质细胞(CAF)中SMMHC的表达量高于正常间质细胞，且雌激素可以诱导正常间质细胞中SMMHC表达上调。因此，雌激素可能通过影响间质细胞的分化表型诱导活化间质的形成。