中文摘要：

本项目以传统中医郁证与消渴病机辨证为依据提出从肾论治抑郁症并发糖尿病。在前一项目的工作基础上，将下丘脑胰岛素抵抗指标作为新的评价体系引入慢性温和应激(CMS)大鼠模型，揭示抑郁症并发糖尿病下丘脑胰岛素抵抗新病机。本项目选择淫羊藿苷为研究对象，以下丘脑胰岛素和瘦素信号转导为切入点，系统评价淫羊藿苷对CMS大鼠下丘脑胰岛素和瘦素效应信号和信号转导通路中关键分子表达、磷酸化和活性的调节作用，阐明淫羊藿苷干预下丘脑胰岛素和瘦素信号转导改善CMS大鼠下丘脑胰岛素抵抗的药理作用和分子机制，佐证温补肾阳类中药用于抗抑郁合并抗胰岛素抵抗的合理性；结合分析淫羊藿苷对CMS大鼠下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)系统的调控作用，明确CRH系统在介导淫羊藿苷调控下丘脑胰岛素和瘦素信号转导中的作用和机制；通过体外细胞模型验证在体研究中发现的机制和靶点，为开发治疗抑郁症并发糖尿病药物提供新的研究方向和中枢靶点。

结论摘要：

抑郁症患者出现糖尿病风险显著升高，而部分抗抑郁药物如三环类药物可能诱发血糖升高和糖尿病发生。因而明确抑郁症增加胰岛素抵抗与糖尿病风险的病理机制并据此寻找安全有效的抗抑郁合并抗糖尿病药物的工作十分重要。根据“情志不畅、气机郁滞（主因）引起肾失蒸腾（重要环节）出现津液代谢障碍（病理特征）”的中医病机及与之契合的“下丘脑-垂体-肾上腺轴调控全身代谢信号并反馈中枢”的现代医学研究发现，本项目选择对神经内分泌轴功能失调具有调控改善作用的温补肾阳类中药淫羊藿(Epimedium brevicornum Maxim)，研究其黄酮类活性单体淫羊藿苷抗抑郁合并抗糖尿病的机制。胰岛素作用于下丘脑敏感神经元受体，经IRS2-PI3K通路介导，调控机体胰岛素敏感性和能量代谢稳态。本项目首次在国际通行的慢性温和应激（CMS）抑郁大鼠模型上引入下丘脑胰岛素信号转导通路中关键分子作为新的评价指标，发现了CMS大鼠抑郁样行为并发糖耐量受损的病理特征，证实CMS大鼠下丘脑弓状核（ARC）存在条件性的胰岛素信号转导障碍。本项目发现淫羊藿苷改善CMS大鼠抑郁样行为的同时改善其糖耐量，降低其抑郁共病糖尿病的风险。在此基础上，阐明淫羊藿苷在下丘脑ARC通过抑制UCN2过度表达而调控CRFR2信号，降低SOCS3表达，从而保护IRS2-PI3K胰岛素信号转导的药理机制。本项目以下丘脑胰岛素信号转导通路中关键分子为关键指标，建立了CMS大鼠抑郁症并发糖耐量受损模型新的评价系统，在整体和分子水平上为淫羊藿苷抗抑郁合并抗糖尿病提供科学依据，佐证温补肾阳类中药用于抗抑郁合并抗糖尿病的合理性，为开发防治抑郁症并发糖尿病药物提供新的研究方向和靶点。在本项目建立动物模型和关键指标检测研究平台上，成功实施相关研究[1]淫羊藿苷改善CMS大鼠抑郁样行为并发糖耐量受损，佐证了温补肾阳类中药用于抗抑郁合并抗糖尿病的合理性。[2] 槲皮素中枢抗炎保护下丘脑胰岛素信号转导改善高果糖喂养大鼠糖脂代谢紊乱，进一步明确下丘脑胰岛素信号调控机体能量代谢稳态重要性的同时，提出中枢抗炎新思路。[3] 氟西汀抑制IL-1β介导中枢炎症抗抑郁新机制，发现CMS大鼠中枢炎症新病机和药物调控靶点。在完成本项目研究任务的基础上，为后继抑郁症并发糖尿病中枢新病机研究和新药物发现提供新的研究方向和靶标。