中文摘要：

目前研究发现，心肌肥厚可以导致心力衰竭，而且是主要心血管事件的独立危险因素，抑制心肌肥厚是治疗由心肌肥厚所导致的心力衰竭的一个新靶点。CYP2J2-EETs系统在心血管系统的紊态中具有重要的作用，因此我们设想CYP2J2-EETS系统通过抑制心肌肥厚而治疗心衰，达到改善心功能的目的。本项目在心肌肥厚以及心力衰竭小鼠模型中，研究心肌特异性CYP2J2转基因对心肌肥厚以及心力衰竭的作用及其可能的机制，并进一步在细胞水平上，通过建立H9c2和原代心肌细胞肥大细胞模型，研究EETs抑制心肌细胞肥大的作用及其分子机制。通过本研究将进一步明确CYP2J2-EETs系统在心肌肥厚以及心力衰竭中的病理生理作用，为心肌肥厚以及心力衰竭的防治提供新的理论依据，为开发治疗心肌肥厚以及心力衰竭新的药物提供新的靶点。

结论摘要：

在本项目中，我们设想通过时心脏CYP2J2基因表达增加，导致EETs水平增加，在预防和逆转心肌肥厚以及心力衰竭的作用中具有重要的保护作用。在AngⅡ诱导的心肌肥厚模型中，注射质粒pcDNA3.1-2J2的大鼠心肌组织的CYP2J2表达显著增加, pcDNA3.1-2J2和 AngⅡ+pcDNA3.1-2J2组心脏14,15-EET的含量明显高于对照组（P<0.05）。心脏超声检查结果显示，AngⅡ使心脏室间隔和左室后壁明显增厚，pcDNA3.1-2J2抑制了室间隔和左室后壁的增厚（P<0.05）。天狼猩红染色显示显著改善了AngⅡ导致的心脏胶原沉积（P<0.05）。pcDNA3.1-2J2, AngⅡ, AngⅡ+pcDNA3.1, AngⅡ+pcDNA3.1-2J2组动物的心脏ANP的表达和分泌均是增加的，同时尿中cGMP排泄量也是增加的（P<0.05）。Western Blot检测显示与对照组相比，AngⅡ诱导心肌组织中的p-ERK, CnAβ,核内NF-AT的表达水平显著增加，这些病理变化被CYP2J2逆转（P<0.05）。F-actin 染色结果显示，14,15-EET明显抑制了AngⅡ诱导的心肌细胞肥大；而14,15-EEEZ阻断了的保护作用（P<0.05）。转染pcDNA3.1-2J2治疗也显著抑制了心肌细胞肥大，C26完全阻断了CYP2J2的作用（P<0.05）。EET和CYP2J2没有抑制AngⅡ诱导的ANP表达增加，反而增加了ANP的表达，但是EET和CYP2J2抑制了心肌肥厚另外一个标记物β-MHC的表达（P<0.05）。Western Blot检测结果显示，AG1478和 LY294002阻断了14,15-EET激活心肌细胞ANP的表达，还发现14,15-EET激活了EGFR 、PI3K/AKT、 CREB，提示EETs可能通过激活了以上信号通路上调ANP的表达（P<0.05）。ELISA检测结果显示14,15-EET促进心肌细胞分泌ANP，使胞浆内cGMP的含量增加（P<0.05）。CYP2J2基因过表达改善AngⅡ诱导心肌肥厚的分子机制同 EETs抑制心肌细胞肥大的机制是一致的。通过本研究将进一步明确CYP2J2-EETs系统在心肌肥厚以及心力衰竭中的病理生理作用，为心肌肥厚以及心力衰竭的防治提供新的理论依据。