中文摘要：

致死性胎儿心脏畸形是导致出生缺陷和死亡的首要原因。而其发病原因不再是遗传综合征，而是环境因素导致的基因异常在心脏胚胎发育的表达。但既往由于胎儿超声心动图检查技术受限，不能在胎儿期筛查出致死性心脏畸形，因此只能在出生后评价心脏结构畸形与基因水平改变的关系。本课题组在前期工作中通过胎儿超声心动图检测胎儿心脏畸形并与尸检病理对照研究显示胎儿期应用超声心动图检出致死性心脏畸形是可行的，并发现一部分致死性心脏畸形只有依赖胎儿期特殊血液循环状态而存活。故提出假设与胎儿期心脏结构畸形相关的基因异常发病机制的研究是最准确和全面的。本课题拟通过超声心动图筛查胎儿致死性心脏畸形，对比研究心脏解剖结构异常与胎儿脐带血检测的基因水平异常，寻找致死性先天畸形对应的基因改变，为早期基因诊断提供理论基础；同时对非遗传性的基因改变与外界致病因素进行相关分析，初步寻找外界致畸因素，为将来先天性心脏病一级预防奠定基础。

结论摘要：

《中国出生缺陷防治报告（2012）》指出，CHD占出生缺陷的首位先天性心脏病（Congenital heart disease，CHD）位于出生缺陷之首，具有高致残和高致死性，发病率为8-12‰。理论上讲，胎儿期心脏结构畸形相关的基因异常发病机制的相关研究是最准确和全面的，可以排除出生后噪音，是研究CHD基因型-表型的黄金科学时期。随着二代测序技术的发展，先天性心脏畸形儿童及成人的基因组学研究已然进入了一个新的篇章。然而，国内胎儿心脏畸形尤其是致死性胎儿心脏畸形的解剖结构异常-基因水平异常的具体的研究在国内尚未开展。当下胎儿超声心动图已经成为目前唯一能显示胎儿心脏畸形和功能的检查手段。本课题通过超声心动图筛查胎儿致死性心脏畸形，对比研究心脏解剖结构异常与胎儿组织检测的基因水平异常，也即使用全基因组低覆盖度测序技术检测染色体拷贝数变异的异常，并使用先天性心脏病PANEL目标区域捕获测序与心脏发育相关的变异基因类型；建立大样本的“胎儿心脏病临床资料-影像学-生物标本-基因学对照”数据库；旨在发现已知致病拷贝数/基因变异-新表型、已知表型-已知基因表型新发变异位点/遗传房室、已知表型-新发基因变异等等。自2012年1月起，本课题建立胎儿心脏病心脏超声临床资料-影像学数据库、胎儿心脏病大体标本数据库、复杂胎儿心脏病临床资料-影像学-大体标本-基因学对照完整数据库、TSC生物样本库；发表了多篇有关胎儿超声心动图诊断经验技巧的文章，为课题进展提供技术支持；其次，WGS及目标区域捕获测序结果在归纳总结当中。课题组通过对大样本的CHD先证者生物学标本进行基因测序，分析基因型-表型之间的关系，为CHD的家庭提供遗传咨询，弥补国内胎儿期CHD基因学研究的空白，为CHD早期基因诊断提供理论基础，以求未来对非遗传性的基因改变与外界致病因素进行相关分析，初步寻找外界致畸因素，为CHD一级预防奠定基础。